有大量与人类疾病密切相关的基因，却出现在与人关系最远的物种体内。达尔文提出的物种“同源性”概念一再通过各种研究得到印证，同时反过来也成为生物医学专家们的理论依据，他们希望通过比较生物进化历程上最低级的生命以及最高级的人类之间的基因，找出其中的关联，来帮助了解生命的起源、认识人类自身、掌握生老病死规律，最终开发出针对各类疾病的有效诊断和治疗方案。

　　找到一种药物能够让血管停止生长，进而有效杀死肿瘤，这是美国得克萨斯大学的爱德华·马科特和他的同事们一直致力研究的课题。最近，他们将靶标锁定在了5个人类基因上，这些基因都是血管生长所必需的。开发出遏制这些基因表达的药物，就会离他们的目标更近一步。不过，奇怪的是，这些关键的新基因既不是在人类基因组中发现的，也不是在实验鼠或者果蝇体内发现的，而是研究小组在酵母中找到的。

　　马科特表示，从表面上看，这太不可思议了。毕竟，作为一种单细胞真菌，酵母的体内没有血液，血管更无从谈起。事实也证明，在酵母中，这5个基因协同合作，负责的是一项与血管生长毫无关系的任务：修复细胞壁。

　　更不可思议的是，通过考察一些亲缘关系较远的物种，马科特和同事还发现了数百个与人类疾病相关的基因。比如，他们在植物中找到了与耳聋相关的基因，而与乳腺癌相关的基因则存在于线虫体内。在近期出版的美国《国家科学院学报》上，马科特的团队报告了他们的研究成果。

　　事实上，研究人员们只是利用了我们进化史上的一个奇特现象：同源异形。在现在这个大千世界中，那些看上去千差万别的物种，从生物遗传的角度来说，却拥有共同的祖先。

　　物种的同源性：人类与诸多生物源自同一祖先

　　早在16世纪，就有科学家发现人和鸟虽然外表很不相同，骨骼的组成和排列却非常相似。17世纪中期，解剖学家也开始对不同物种之间却存在相似的性状这一现象产生了兴趣，例如，蝙蝠的翼手与人类手臂的构造完全相同。前辈科学家进行的类似这样的研究显然给达尔文关于进化的最初理论作出了铺垫。达尔文认为，这种性状相似也可被称为同源，是由同一家族谱系演化而来的。蝙蝠和人类拥有共同的祖先，因此，人类和蝙蝠都遗传了这种肢生五趾的结构，从这个意义上来说，蝙蝠的翼手与人类的手臂是同源的。

　　在19世纪，研究不同生物种类的形态结构的比较解剖学已相当发达，各生物种类在内部结构上的同源性也越来越明显。比如，用于抓握的人手，用于飞翔的蝙蝠翼手，用于挖掘的鼹鼠前肢，用于奔跑的马腿和用于游泳的海豚鳍状肢，它们的外形如此迥异，功能如此不同，但是剔除皮毛、肌肉之后，呈现在我们眼前的骨架却又是如此相似。对此最合理的解释就是它们都是从同一祖先进化而来的，为了适应环境而具有了不同的功能和不同的外形，但是骨子里却没变多少。

　　经过此后150多年的研究积累，达尔文的见解已经得到了充分证实。比如，古生物学家找到的过渡时期的化石，使一些物种之间原本模糊的同源关系变得明确。其中一个典型的例子就是鲸鱼和海豚的呼吸孔和人类的鼻孔之间的联系，化石告诉了我们，鲸的祖先的鼻孔是如何从吻端移到头顶的。

　　20世纪50年代，物种同源性的研究步入了一个新阶段。科学家开始探寻蛋白质结构之间的相似性。举个例子，对于不同的物种而言，其拥有的血红蛋白形式也不同，每种血红蛋白与一种特定的生命方式相匹配，但所有的形式都是同一个“祖先”分子的后代。

　　当科学家开始进行基因测序，他们也能够找到基因之间的同源性。在远古时代，当我们的先祖以类似变形虫的面貌出现时，基因群就已经形成了，它们为了构建细胞壁以及完成生存所必需的其他一些非常基本的任务而一起工作。在经过了10亿年的漫长演变之后，这些基因中有很多仍然存在于同一个集群中，也仍然保持着亲密合作，只不过却是在不同的生物体内，承担着不同的任务。

　　某些基因产生的蛋白质可以结合起来，共同完成一项工作；还有的蛋白是由某一个基因编码的，它可以作为“开关”启动其他基因。在代代相传的过程中，基因有时会被意外地复制，而每个副本都会将这种变异秉持下去。不过，这些基因的序列仍然类似，足以“泄露”它们的共同祖先。

　　物种的性状，比如胳臂，就是由许多相互合作的基因编码而形成的。这些基因群（也被称为基因模块）在长达数百万年的时间里，仍然会继续一起工作。不过，这些模块在进化过程中重新“调整布局”，最终的结果是，它们会对新的信号作出响应，并帮助形成一些新的性状。

　　1997年，威斯康星大学的肖恩·卡罗尔、芝加哥大学的尼尔·舒宾和哈佛医学院的克里夫·塔宾合作发表了一份颇具影响力的论文，为这些基因模块创造了一个新的学术名词：深同源性（deep homology）。从那时起，科学家们对很多深同源性的例子有了更为细致的了解。

　　在最近的一项研究中，肖恩·卡罗尔和他的同事发现了果蝇翅膀上的斑点是如何通过基因模块的重新调整而进化的。这种生活在北美洲的小型果蝇的翅膀上有16个波尔卡圆点纹图案，卡罗尔的研究团队发现，果蝇体内负责分布这些点纹图案位置的基因模块与很多种类的苍蝇用来分布其翅膀上的血管和感觉器官位置的基因模块完全相同，果蝇正是借用了苍蝇的这一模块来“设计”自己的翅膀图案。

　　我们自己的眼睛也是深同源性的产物。比如，水母的光感应器官似乎与从我们人类的眼睛非常不同，但实际上二者都使用了相同的基因模块来构建感光分子。

　　科学家们还发现，我们的神经系统同单细胞有机体之间甚至具有更深的同源性。神经元通过突触相互连接并借以传递信息，这些神经元使用基因网，建立起一个完整的“支架”来支持突触。今年2月，法国国家科学研究中心的亚历山大·阿列和迈克尔·曼努埃尔报告说，他们在被称为领鞭虫（choanoflagellates）的单细胞生物中发现了13个负责搭建“支架”的基因。没有人知道领鞭虫用这些构建神经系统的基因来做什么，但可以肯定的是，它们并不用这些基因来构建神经元。

　　直到现在，科学家们只是偶然发现深同源性的例子。马科特想知道是否有可能加快步伐，寻找更多表现深同源性的例证。他认为，这些证据很可能已经存在于科学文献中，只等慧眼识别，具体而言，就在科学家们已经进行的成千上万项关于不同物种的不同基因如何工作的研究中。

　　比较基因组学：通过模式生物了解人类自身

　　对人类基因组的研究在20世纪70年代已初具雏形，到20世纪80年代开始在很多国家形成一定规模。1985年，美国科学家率先提出人类基因组计划（HGP），希望为组成人体基因组的30亿个碱基对精确测序，从而最终弄清楚每种基因制造的蛋白质及其作用。1990年，这一计划正式启动，集合了美国、英国、法国、德国、日本和中国的学界精英，承接不同课题的科学家们各自攻克了难关。2000年，国际人类基因组计划的科学家发布了人类基因组草图，但这只是人类基因组的“工作框架图”，其中不可避免有一些错误信息，也有很多的“空白区域”需要通过进一步研究来填充。2003年，更加精确的人类基因组序列图绘就，不过，仍有极少部分DNA没有完成测序。到2006年5月18日，人类最后也是最大一个染色体——人类第一号染色体的基因测序图公布，科学家完成了对“生命之书”最后一章的解读，这部“鸿篇巨制”覆盖了人类基因组的99.99%。随着人类基因组计划画上句号，建立在人类基因测序基础上的生物学和医学研究也掀起高潮。

　　在人类基因组计划中，还包括对5种生物基因组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，它们被称为人类的5种“模式生物”。当人们发现了一个功能未知的人类新基因时，可以迅速地到任何一个模式生物的基因组数据库中检索与之同源的功能已知的基因，从而加快对该人类基因的功能研究。

　　早在1996年，第一个真核生物基因组——面包酵母基因组完成测序，据估计其基因约有23%与人类同源。在随后的10多年时间内，科学家又相继对其他不同种类的酵母进行了测序。研究发现，有许多涉及人类遗传性疾病的基因均与酵母基因具有很高的同源性，研究这些基因编码的蛋白质的生理功能以及它们与其他蛋白质之间的相互作用将有助于加深对这些遗传性疾病的了解。此外，人类许多重要的疾病，如早期糖尿病、小肠癌和心脏疾病，均是多基因遗传性疾病，揭示涉及这些疾病的所有相关基因是一个困难而漫长的过程，酵母基因与人类多基因遗传性疾病的相关基因之间的相似性将为我们提高诊断和治疗水平提供重要的帮助。

　　而在植物界，能承担模式生物重任的，拟南芥无疑是个中翘楚。2000年12月，《自然》杂志报道了拟南芥完整基因组测序工作完成并首次发表了其完整基因组序列，这成为植物科学史上的一个重要里程碑。已经绘制出的拟南芥基本基因图谱中包含11600万个碱基对，编码大约26000个基因。虽然这种植物形态特征简单，而且基因组小，只有5对染色体，但不可思议的是，它与复杂的人类基因之间也具有一定的同源性，其可为研究人类基因提供的参照作用绝不简单。

　　基因信息数据库：搜索并确定人类疾病基因的捷径

　　科学家已经确认了数以千计个一旦产生变异即可引发人类疾病的基因。目前也有研究人员正在系统地诱变酵母中的6600个基因，并观察在不同条件下这些基因突变后的酵母是如何适应并存活的。如果马科特可以分析类似这样的数据，他认为自己或许能够在亲缘关系较远的物种中找到正在做着不同事情的相同基因模块。

　　据《纽约时报》报道，马科特的科研小组构建了一个数据库，目前已经采集了1923条基因与人类疾病之间的关联信息。他们还向数据库补充超过10万条额外条目，将体现物种的基因和性状之间关系的信息也纳入其中，这些物种包括小鼠、酵母和线虫等。

　　研究小组随后在其中寻找可在不同物种中导致不同性状出现的相关基因。比如，他们发现，5种能够帮助构建血管的基因与酵母细胞用来修复其细胞壁的5种基因关系非常密切。

　　找到这些共同的基因就能够让马科特的研究小组创造新的发现。他们的数据库中共有67个酵母基因具有修复细胞壁的功能，如果酵母和人类继承了同一个古老的基因模块，也许就能利用其他相关版本的酵母基因来生成血管。

　　为了研究其他62个可修复细胞壁的酵母基因，研究小组在青蛙身上找到了相关版本，并仔细观察每个基因在正发育着的青蛙胚胎中的表现。他们发现，其中的5个酵母基因编码的蛋白在正在发育的血管中也能够找到。为了证明这些蛋白对于血管的形成有多重要，研究人员逐一关闭了携带有每个蛋白的指令的基因，并观察青蛙胚胎如何发展。

　　该研究论文的合作者、得克萨斯大学发育生物学家约翰·沃灵福德说，最终的结果是，青蛙胚胎在发育过程中出现了严重的血管缺陷。

　　马科特怀疑人类是否可能与亲缘关系更远的植物之间也共享基因模块。他和同事们再次扩充了数据库，将他们在拟南芥中发现的22921条体现基因与性状关系的信息加入了进来。令人吃惊的是，他们发现植物和人类共享多达48个基因模块。

　　科学家们挑选了其中一个特别奇怪的共享模块进行深入研究。在人类中，这些基因被认为与一种罕见的遗传性疾病瓦登伯格综合征（也称内眦皱裂、耳聋综合征）有关，该疾病是由胚胎中的神经嵴细胞紊乱引起的。通常情况下，神经嵴细胞在胚胎内延伸，沿着背部形成一条带状分布，然后它们发育形成神经细胞、色素生成细胞和一部分颅骨。瓦登伯格综合征患者的症状分散表现在由神经嵴细胞发育生成的身体各个部分中，包括耳聋，眼距过宽，前额有白发以及面部白斑等。

　　科学家发现两种瓦登伯格综合征相关基因与拟南芥的重力感应基因相匹配。如果这些重力感应基因发生变异，植物就不能竖直向上生长了。马科特和同事在他们的数据库内又找到了3种植物重力感应基因，他们决定测试这3个基因是否同样也会在瓦登伯格综合征中起作用。研究小组发现，其中一个植物重力感应基因在青蛙胚胎的神经嵴细胞中非常活跃，当神经嵴中的这个基因被关闭的时候，就会导致胚胎畸形。

　　目前在为《纽约时报》撰写科技专栏的肖恩·卡罗尔认为，这项新进展是早期研究发展的必然结果。“深同源性正在受到此类研究的推动，这让我们倍感欣慰。”他说。

　　加州大学戴维斯分校的大卫·布莱基斯科表示，这是一种找出人类致病基因非常有效的方法，可以让相关医学领域更快地向前发展。

　　基因组科学：为人类健康服务还有待时日

　　4月1日，《自然》杂志刊发了社论《人类基因组测序十年记》。文章总结了人类基因组测序草图完成以来的首个十年中其对科学进步的影响，并对未来基因组科学又将如何展开进行了探讨和展望。

　　基因组测序成功后的首个十年，科学突飞猛进，催生了很多其他生物学计划，比如绘制人类基因组中最常见差异图谱的国际人类基因组单体型图计划（International HapMap Project），旨在确定人类基因组中每一个功能元件的“DNA元件百科全书”计划（Encyclopedia of DNA Elements），以及针对复杂性疾病进行成套DNA和全基因组测序和扫描的全基因组关联研究（Genome-wide Association Study）。同时，由于DNA测序技术取得的飞速进展，十年间测序成本降低了上万倍，测序时间更是大为缩短。

　　社论指出，很多人认为，测序成功这个里程碑式的成就将把我们带入一个分子医学的新纪元，为疾病的预防、诊断和治疗带来新的方法。但是过去十年来，人类健康真的因人类基因组序列的测定而受益了吗？参与测序工作的国际人类基因组计划负责人弗朗西斯·柯林斯以及塞莱拉基因公司创立人、刚刚宣布培育出第一个由人工合成基因组控制的“人造生命”的克雷格·文特尔都坦言：“不太多。”

　　必须承认，医学上还是取得了一定进展的，比如，针对几种癌症和一些罕见遗传疾病的特定遗传缺陷找到了药物靶标。但是，后基因组生物学的复杂性让人们期望这“点滴”进展能够很快汇成“洪流”以应用于医疗实践的希望破灭了。旨在找到常见的遗传变异与常见疾病之间关系的研究所取得的成功相当有限，而研究也发现大多数癌症都有各自独特的遗传学特征，这使得想要开发一种通用的癌症治疗方法非常困难。

　　很多生物技术公司，如塞莱拉基因公司、冰岛的基因解码公司以及美国马里兰州的人类基因组科学公司等，都不得不重新考虑当初准备靠出售人类遗传信息赚钱的乐观设想。而那些想成立公司为个人提供基因检测的人兴奋劲也提不起来了，因为很明显，他们的预期几乎没有操作价值。

　　投资机构也注意到了基础研究与临床应用之间的巨大鸿沟，并试图通过理性投资来进行弥补。比如，美国国立卫生研究院在过去几年中建立了一系列主要的临床和转化科学中心。今年2月，它与美国食品和药物管理局成立了一个联合委员会，旨在推动基础研究向临床治疗的转化。英国医学研究理事会以及其他机构也都推出了类似的举措。

　　这些举措是否足以推动基因组学研究的应用仍然是个未知数。社论认为，考虑到生物体系的复杂性，想要将人类基因组的信息应用到保障人类健康上来，必然需要社会各界的共同努力，就如当初的人类基因组测序工程一样，从一开始就应下定同样的决心，投入同样的专注，抱以同样的热情，并且有系统地进行。

　　目前担任美国国立卫生研究院院长的弗朗西斯·柯林斯表示，基因组研究给临床医学带来的后续效应至今一直不甚明显。平心而论，人类基因组计划尚未对个人保健产生直接的影响，迄今能识别的常见疾病遗传性只占一小部分，所以作出针对性预测的能力依然十分有限。

　　但他认为，在未来5年内，这种局面可望有所改观。众多缺失的遗传性也许会随着技术进步而浮出水面。在未来3年到5年内，随着每个基因组测序的成本降低到1000美元以下，全基因组测序将风行起来，预测疾病风险和疗效的质量将会随之继续提高。而从长期来看，基因组研究最深远的后续效应也许是基于对发病机理的分子机制的理解来发展靶向治疗学。