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2018年6月7日，我国国家药品监督管理局被正式吸纳为国际人用药品注册技术协调会（ICH）"管理委员会"成员。显然，这对我国药物行业来说是一个里程碑式的进程，是我国药物质量获得国际认可的一大体现；但与此同时，这意味着我国药品监管部门、制药行业和研发机构将逐步转化和实施国际最高技术标准和指南，也就是说，这对我国原料药工艺开发等方面提出了更高的挑战和要求。下面，笔者将带大家一起来解析一下加入ICH 给我国原料药工艺开发的一些具体要求。
一．对标ICHQ1：原料药和制剂稳定性研究
ICH Q1 是关于新原料药和制剂稳定性研究的指导原则，包括Q1A：新原料药和制剂的稳定性研究"，Q1B："新原料药和制剂的光稳定性研究"，Q1C："新剂型的稳定性研究"、Q1D："新原料药和制剂的稳定性研究的括弧和矩阵设计法"，和Q1E："稳定性数据的评价"等。
对于我国，先行主要学药品稳定性研究的参照指导原则有两个：（一）CFDA 发布的"化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）"；（二）《中国药典》2015 年版收载的"原料药物与制剂稳定性试验指导原则"。
相比来说，CFDA 发布的"化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）"本身主要就是参照ICH Q1A和Q1B 起草，因此在核心原则、主要技术要求方面与ICH 仅存在一些细节差异；此外，适用范围相对更广，包括新原料药、新制剂和仿制原料药、仿制制剂，但ICH 指导原则局限于新原料药、新制剂。而《中国药典》2015 年版收载的"原料药物与制剂稳定性试验指导原则" 适用范围不明确，涵盖内容、核心原则和技术要求也与ICH 指导原则有较大差异，加入ICH后，我国势必会对此做相应调整。
二．对标ICHQ3：杂质控制是重中之重
对一个药物及其工艺来说，业界广泛流传有一个广泛流传的比方：一颗老鼠屎能坏一锅粥！可见，杂质控制是原料药工艺开发中的重中之重，尤其是元素杂质。
元素杂质包括可能存在于原料药、辅料或制剂中的催化剂和环境污染。有研究人员指出：目前药典中的检测方法不是针对低水平金属催化剂和试剂的残留设计的，专属性、灵敏度低，难以对单个元素杂质进行定量分析，已难以满足药品安全性控制的需要。
因此，ICH在2014年针对性发布了元素杂质指导原则Q3D，适用于原料药、制剂，使用基于风险的方法对元素杂质进行评估，对改变合成工艺步骤、引入在线和上游控制、原料药、辅料以及容器密闭系统等药品全生命周期内存在的元素杂质进行控制。Q3D指导原则分为三个部分：a.评估潜在元素杂质的毒性数据；b.确定每一种有毒元素的每日允许暴露量（PDE）；c.运用ICH Q9质量风险管理指导原则来评估和控制药品中的元素杂质。
为适应ICH指导原则，多国标准对此做出了相应调整。如美国药典（USP）在2017年12月发布的USP40指出将杂质元素种类和限度与ICH保持一致；又如欧洲药典（EP）先后颁布多个文件，使原料药、药物制剂引用ICH指导原则，并使之成为强制要求。
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