原创：小饼

近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）在多种瘤种中均表现出不错的疗效，在肿瘤治疗领域中的地位也日益重要。虽然很多患者在免疫治疗中取得了长期生存获益，但也有部分患者在免疫治疗后出现肿瘤快速进展现象，称为超进展（hyperprogressive disease,HPD）。HPD影响患者的预后，值得一提的是，超进展不是免疫治疗的特有现象，化疗和靶向治疗也有HPD的报道。今天笔者就免疫超进展的发生机制、影响因素、处理原则等进行阐述，与大家一起学习。

什么是HPD？

经免疫治疗后病灶体积不减反增，病灶进展较治疗前发展更快，在治疗后第一次评估时肿瘤生长速度的变化与治疗开始前的基线CT扫描相比超过50%，并且预后不佳，这种现象被医学界称为超进展。简单来说，免疫治疗超进展的定义需满足以下三个条件：①在免疫治疗中，肿瘤进展时间小于两个月；②肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；③免疫治疗后肿瘤生长速率（TGR）增加＞2倍。

免疫超进展的发生率

HPD的发生率在不同的肿瘤类型及不同报道中有比较大的差异，大致发生率在4%-29%之间均有报道，但可能与入组人群及肿瘤类型有关，在黑色素瘤中发生率为9%[1]，非小细胞肺癌为8%～21%[2]，胃癌为11%[3]，头颈部鳞状细胞癌为29%[4]。

免疫药物引起超进展的机制

目前对于免疫药物为什么会引发肿瘤超进展的原因尚未完全清晰。有几种猜测性解释：

（1）PD1/PDL1很可能只是肿瘤免疫过程中的一种主要分子机制，但是编码免疫修饰因子的基因的突变或多态性可能造就机体复杂的多样化免疫通路，促使超进展的发生；

（2）PD-1/PD-L1抑制剂在某些情况下可能促进肿瘤的增殖。事实上，免疫系统在机体中扮演着双重角色，可能会通过诱导DNA的损伤，自由基的生成等导致癌症的发展。

如何筛选免疫治疗超进展人群？

1. 年龄

Champiat等[1]的研究显示，发生超进展患者的中位年龄高于未发生超进展的患者（65岁vs 55岁, P＜0.007），这可能与老年患者免疫细胞、趋化因子、吞噬功能及胞内抗原的杀伤能力减弱等相关，但具体机制不明。

2. 远处转移灶数目

2018年，Roberto Ferrara[5]的研究团队发表在JAMA Oncology上一项回顾性研究显示，基线合并多个转移灶的NSCLC患者更易出现超进展。超进展患者与非超进展患者相比，接受PD1/PD-L1治疗前合并2个以上转移灶的患者比例显著更多，分别为62.5% vs 42.6%（P=0.006）。

3. 巨噬细胞

Lo Russo等[6]的研究回顾分析了152例接受免疫治疗的NSCLC患者，发现超进展患者与非超进展患者相比，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）无差别，而超进展患者浸润的巨噬细胞在肿瘤细胞周围聚集，使用免疫荧光染色发现，在超进展患者中观察到一种免疫表型的巨噬细胞，其CD163、 CD33和 PD-L1 都为阳性，且共表达；与非HPD患者相比具有统计学差异（P ＜0.0001）。