原创：司铁

肿瘤，迥异的发病机制、仅次于心血管的高死亡率，成为了研发的风口、市场的主流。市场容量2017年首破千亿，无药能及；整体年增幅12%，远高于平均值的6%，备受瞩目。

而肿瘤市场中热门靶点无疑又是其中的佼佼者，在临床疗效、市场表现都表现卓越，受到了患者、专业人士的青睐。

上一期我们盘点了肿瘤市场十大热门靶向药物和疗法点中的（PD-1抑制剂、HER2抑制剂、CDK4/6抑制剂、BTK抑制剂、VEGF/VEGFR抑制剂），这一期我们着重介绍（CAR-T疗法、EGFR抑制剂、ALK抑制剂、PARP抑制剂与ADC抗体偶联药物），了解它们的作用机制、临床疗效、市场走向……

一、CAR-T疗法

CAR-T，全称chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法；原理是通过在T细胞表面表达嵌合抗原受体，改变淋巴细胞的特异性和功能。

肿瘤细胞能够降低抗原的表达等方式，使得T细胞无法通过人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）依赖的方式被激活，从而肿瘤能够达到免疫逃逸，进而发展成恶性肿瘤。CAR-T疗法就是通过生物技术手段，在T细胞表达出能够特异性识别肿瘤抗原的抗体，从而能够激活人体免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。CAR-T疗法凭借在血液瘤极高的响应率，甚至达到了完全治愈，成为了众多药企布局的焦点。

图1. CAR-T原理和工作流程

由于CAR-T疗法的高灵敏度，和传统抗体药物相比，靶向/脱靶毒性会导致更为严重的毒副作用，因此，CAR-T治疗的靶点需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点，如CD19、CD20、HER2、BCMA、EGFR等。

整体发展来看，第二代CARs结合了激活和共刺激信号，如CD28、4-1BB等，弥补了第一代缺乏共刺激信号，CAR-T细胞却无法有效扩增，疗效不佳的问题，第二代CARs是如今研发的主流。诺华和吉利德的CAR-T疗法都是基于第二代CARs。

第三代CARs相比第二代多结合了一个共刺激信号，主要是为了弥补第二代CAR在T细胞增殖和持续性无法兼备的问题。第四代CARs在保留了第三代两个共刺激和激活信号的基础上，还进一步引入了分泌细胞因子的基因，来进一步增强对肿瘤的杀伤作用。

图2. CAR-T技术的发展历程

虽然CAR-T疗法目前在血液瘤表现出了显著的疗效优势，不过在临床使用和市场扩展方面依旧存在不小的问题。

1、CAR-T治疗由于过度激活免疫系统，容易引起较为严重的细胞因子风暴毒副作用。

2、治疗实体瘤方面，目前发现的新靶点还存在不同的缺陷。

3、肿瘤细胞除了降低肿瘤抗原的表达，同时还会在肿瘤的微环境中抑制T细胞的活化，这也是实体瘤发展缓慢的原因。