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22日，百健与合作伙伴卫材宣布其粉状蛋白抗体aducanumab的高剂量组（10毫克）在一个叫做Emerge的阿尔茨海默病三期临床试验中显著改善一个叫做CDR-SB的评分指标，达到试验一级终点。这个剂量也显著改善一个叫做Adas-Cog分值的二级终点，但错过另外两个二级终点。低剂量组错过所有试验终点，另外一个一模一样叫做Engage的三期临床中高低剂量也错过所有试验终点。虽然只有一个剂量在一个试验中成功，但这是粉状蛋白抗体首次在AD患者显示疗效。百健称已与FDA开过两次C型会议，FDA同意百健提交这个产品的BLA申请。受此消息影响百健今天暴涨26%。

药源解析

这两个试验是今年制药界最受关注的两个三期临床。2015年adu在一个一期临床显示一定疗效，令百健几个月内市值增长370亿美元。但这个一期临床试验中高剂量组观测到较为严重的ARIA-E（一种脑水肿）副作用，所以在今天这两个三期临床中高剂量组曾一度停止。今年三月预先设定的中期分析显示adu在Engage和Emerge中成功可能很小，百健终止了这两个试验和adu的一个二期临床Evolve以及另一个长期试验Prime。当天百健股票跳水29%，170亿美元市值蒸发。

那个中期分析数据截至于去年12月，所以去年12月到今年3月终止试验之间患者数据并未包括在中期分析中，而这批数据显著改变了分析结果。一个原因是这两个试验中间做过两次改动，一次是2016年7月允许高剂量组重新使用10毫克剂量，二是2017年3月允许APOE4变异携带者使用高剂量。因为这些患者使用高剂量adu时间较晚，所以中期分析时尚未使用足够时间的高剂量adu。今天这个分析包括3285位患者、其中有2066人使用了至少18个月的adu。百健说3月的中期分析是错误的，一切以今天的分析结果为准。

虽然这个分析令投资者打了一针鸡血，但并非所有人都完全相信。首先这两个设计一模一样的试验一个成功、一个失败就难以解释，不排除Emerge是假阳性。FDA通常要求常见病药物有两个大型三期阳性数据的支持是有原因的，一个阳性结果可能是偶然因素。我看了一下Emerge和Engage一级终点的曲线，两个试验用药组比较一致、但Emerge的安慰剂组在最后一个时间点表现比Engage略差，导致最后结果的不同。当然哪个安慰剂组是更可靠就看你问谁了。除了Engage的对比，针对粉状蛋白的药物还有多个粉状蛋白抗体、BACE（beta分泌酶）抑制剂、gama分泌酶抑制剂失败十几个三期临床。虽然这些药物针对粉状蛋白代谢的不同阶段和不同形式，但总的来说不支持粉状蛋白假说。Emerge可以说是灰色背景中的一个小红点，需要更加谨慎。这些数据总体看即使adu疗效是真的也将非常轻微，当然任何疗效对于AD患者都十分宝贵。

另一个让投资者欢欣鼓舞的是FDA同意百健提交这个BLA申请，但FDA到底什么态度百健并未公开。可能说的是申请随便、后果自负，也可能说的是同志们辛苦了。最近美国政府加大了AD研究支持力度，FDA可能不想逆历史潮流轻易否定一个重要产品而把球踢给专家组。甚至可能放宽标准批准这个产品上市、由支付部门决定是否使用，当然更可能要求百健再做一个三个临床、作为决胜局。AD是现在威胁人类健康的最主要疾病之一，任何真正疗效都值得庆祝、任何潜在真正疗效都不能轻易放过。如果FDA要求第三个三期临床，百健要面临考验智慧和胆识的时刻、过去10年百健的赌博胜率低于业界平均。Adu如果批准可能成为新的药王，也将在很大程度上改变生物制药的投资方向。