阿尔茨海默病是一种影响广泛的神经退行性疾病，其标志性的病理特征是β-淀粉样蛋白的沉积与神经原纤维的缠结。过去，许多科学家们认为β-淀粉样蛋白沉积与阿尔茨海默病的发病有关，也设计了不少靶向β-淀粉样蛋白的药物。然而至今，我们仍很少看见完全令人信服的疗效。

今日，发表在《自然》子刊Nature Communications上的一项研究，向我们揭晓了一个有趣的发现：在实验室中用以研究的β-淀粉样蛋白，在结构上与患者大脑里的β-淀粉样蛋白有着很明显的不同。这或许能够解释，为何实验室中的一些灵丹妙药，在患者体内却会失效。

这项研究由德国乌尔姆大学（Ulm University）的科学家们主导。在研究里，他们从三名阿尔茨海默病患者遗体的大脑组织里纯化出了β-淀粉样蛋白的原纤维，并使用冷冻电镜技术对其进行结构分析。分析结果表明，这三名患者的β-淀粉样蛋白原纤维形态虽然各不相同，但在结构上有很高的相关性。

▲冷冻电镜下所观察到的结构（图片来源：参考资料[1]）

有意思的是，与通过化学合成或是重组表达产生的β-淀粉样蛋白原纤维相比，患者大脑里的致病蛋白结构有着显著的结构差异。譬如，体外获取的样本，往往是左旋结构（left-hand twisted）。而大脑中的蛋白，则是右旋结构（right-hand twisted）。此外，与先前的分析结果相比，它们的肽折叠方式也有明显的不同。

在论文的讨论环节，作者们表示他们所发现的右旋结构“非常有趣”，这强调了研究真实患者大脑样本的重要性。不过，作者们也谨慎地表示，虽然观察到了不同，但不代表体外合成的β-淀粉样蛋白原纤维就一定与疾病无关。他们保守地指出，这些发现表明我们在体外合成β-淀粉样蛋白原纤维所使用的条件，可能与体内的真实情况有些不同，导致了结构上的差异。这些差异的具体影响，还需要进一步的探索。

《自然》提供的新闻简介指出，“该研究还有助于理解阿尔茨海默病导致的突变对β淀粉样蛋白的影响，或有助于开发防止这类原纤维形成的药物。”

参考资料：[1] Kollmer, M., Close, W., Funk, L. et al. Cryo-EM structure and polymorphism of Aβ amyloid fibrils purified from Alzheimer’s brain tissue. Nat Commun 10, 4760 (2019) doi:10.1038/s41467-019-12683-8