日前，Blueprint Medicines公司在第61届美国血液学会（ASH）年会上宣布其口服KIT和PDGFRα抑制剂avapritinib，在治疗惰性系统性肥大细胞增多症（systemic mastocytosis，SM）患者的2期试验PIONEER中取得优秀的初步临床数据。Avapritinib不同剂量组中患者的血清类胰蛋白酶水平得到显著且快速的降低。血清类胰蛋白酶是激活肥大细胞释放的一种酶，这种酶水平的升高是世界卫生组织诊断SM的标准之一。

SM有几种形式，包括惰性SM，侵袭性SM和晚期SM。SM是一种克隆性血液病，其特征在于肥大细胞的积累。肥大细胞是一种免疫细胞，它们产生组胺和其它介导炎症和过敏反应的介质。在SM患者中，肥大细胞释放高水平的这些介质会导致不同程度的症状，包括疼痛，恶心，皮疹，发热，疲劳等。严重时，SM患者的多个器官系统都会出现使人衰弱的症状，可能危及生命。KIT蛋白的D816V突变是几乎所有SM疾病的主要驱动因素。目前，还没有已批准的靶向这一突变的疗法上市。

Avapritinib是一种靶向激酶激活构象的1型抑制剂，它能够抑制多种携带KIT和PDGFRA基因突变的蛋白激酶。Blueprint Medicines最初开发avapritinib治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）和晚期SM。2017年6月，avapritinib获得了美国FDA突破性疗法认定，用于治疗携带PDGFRα D842V突变的不可切除或转移性GIST患者。此前，FDA还授予avapritinib孤儿药资格，用于治疗GIST和肥大细胞增多症。基石药业在去年6月，获得avapritinib在中国的临床开发与推广权益。

▲与安慰剂相比，三种不同剂量的avapritinib，使患者的平均血清类胰蛋白酶水平较基线时显著降低（图片来源：参考资料[2]）

名为PIONEER的2期试验是一项随机，双盲，含安慰剂对照组的临床研究。截至2019年11月12日的试验数据显示，与安慰剂组相比，avapritinib三种不同剂量治疗组中患者的血清类胰蛋白酶水平较基线时都得到显著且快速的降低，并且得到维持。而安慰剂组中患者在12周时的这一数据没有发生变化。血清类胰蛋白酶水平的降低是根据IWG-MRT-ECNM标准对SM患者临床缓解评估标准的一部分。Blueprint Medicines公司预计在2020年上半年开始进行PIONEER试验第二部分的患者入组筛查。

“治疗惰性SM患者的PIONEER试验数据进一步证明了avapritinib有可能成为所有SM亚型患者的新治疗选择，”Blueprint Medicines首席医学官Andy Boral医学博士说：“Blueprint Medicines致力于推进avapritinib的全面临床开发计划，我们的目标是为广泛的SM患者带来高效的精准疗法。”

参考资料：

[1] Blueprint Medicines Announces Initial Data from Phase 2 PIONEER Trial of Avapritinib in Patients with Indolent Systemic Mastocytosis Showing Activity at All Dose Levels Tested，Retrieved December 9, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/blueprint-medicines-announces-initial-data-from-phase-2-pioneer-trial-of-avapritinib-in-patients-with-indolent-systemic-mastocytosis-showing-activity-at-all-dose-levels-tested-300970999.html