在病原体感染身体后，免疫系统会发生一系列显著的且非常复杂的事件。一些称为淋巴细胞的免疫细胞迁移到感染部位;其他的免疫细胞迁移到抗体能够开始产生的淋巴结区域。通过细胞间接触和信号分子释放，大量的信号转导在免疫细胞中发生着。这些免疫反应的目标是破坏病原体和修复组织损伤。

　　在免疫反应期间，许多免疫细胞经历成熟而变成功能增强的细胞，从而使得它们能够以特定方式对特定类型的病原体作出反应。这被称为“效应细胞分化(effector cell differentiation)”。

　　对一种称为滤泡辅助性T细胞(T follicular helper cell, Tfh)的免疫细胞而言，了解这种效应细胞分化机制可能是产生更好疫苗、帮助临床医生抵抗难以消灭的病毒、细菌或多细胞病原体和理解如何抑制自身免疫疾病的关键。

　　在一项新的研究中，来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校、哈森阿尔法生物技术研究所、麻省总医院、哈佛医学院和辛辛那提儿童医院的研究人员详细介绍了一种为产生两种主要的效应细胞亚群--- Tfh细胞和非Tfh细胞---的命运决定作好准备的机制。相关研究结果发表在2018年9月14日的Science期刊上，论文标题为“Differential IL-2 expression defines developmental fates of follicular versus nonfollicular helper T cells”。

　　这两种类型的细胞均由在淋巴结中表达表面标志物CD4的初始T细胞(naïve T cell)发育而来。当激活信号指出体内其他部位遭受感染时，这些初始T细胞经诱导后发育成Tfh细胞或三种类型的非Tfh细胞---Th1、Th2或Th17细胞---之一。

　　Tfh细胞迁移到淋巴结的B细胞区，在那里它们与B细胞相互作用以产生生发中心;在生发中心，B细胞产生并释放特异性靶向病原体的高亲和力抗体。抗体生产是适应性免疫的一个重要部分，而且仅在感染几天后开始，或者有时在延迟数周后开始。

　　另一方面，非Tfh细胞迁移到非淋巴组织中的病原体入侵位点，在那里它们协调适应性免疫的另一个重要部分---先天性免疫细胞的功能增强。

　　在效应细胞分化的早期事件期间，已知一部分活化的CD4+ T细胞开始产生细胞信号转导因子IL-2。但是科学家们没有任何标志物来区分哪些活化的CD4+ T细胞产生IL-2，而且也无法区分哪些活化的CD4+ T细胞会变成Tfh细胞，哪些活化的CD4+ T细胞会变成非Tfh细胞。

　　当阿拉巴马大学伯明翰分校Casey Weaver实验室的研究成员对IL-2报告小鼠进行基因改造时，情形发生了变化。这些小鼠具有一个与IL-2基因连接在一起的绿色荧光蛋白(GFP)编码基因。一旦活化的CD4+ T细胞开始产生IL-2，那么当暴露于蓝光时，它们就会发生绿光。这允许将产生IL-2的CD4+ T细胞和不产生IL-2的CD4+ T细胞自动分选为两组不同的细胞群体。在这些报告小鼠发育成熟之前，Tfh和非Tfh细胞能够在遭受激活化仅两到三天后就可加以区分。

　　通过这些报告小鼠，论文共同第一作者、阿拉巴马大学伯明翰分校博士后研究员Colleen Winstead 博士和论文共同第一作者、阿拉巴马大学伯明翰分校医学科学家教育项目博士生Daniel DiToro就能够区分产生IL-2的CD4+ T细胞和不产生IL-2的CD4+ T细胞，并在遭受活化后数小时内对它们进行分选。

　　对每组经过分选的CD4+ T细胞进行测试表明它们诱导一系列不同的基因表达。产生IL-2的CD4+ T细胞诱导已知在Tfh细胞发育和功能中发挥重要作用的基因表达。相反，不产生IL-2的CD4+ T细胞诱导非Tfh效应细胞分化特征性的基因表达。这提示着产生IL-2的CD4+ T细胞命中注定变成Tfh细胞，不产生IL-2的CD4+ T细胞命中注定变成非Tfh效应细胞。即使在经过活化的T细胞开始细胞分裂开始之前，这种命运决定似乎在数小时内就被确定。

　　DiToro、Winstead及其来自阿拉巴马大学伯明翰分校、哈森阿尔法生物技术研究所、麻省总医院、哈佛医学院和辛辛那提儿童医院的同事们利用Weaver实验室通过基因改造产生的第二种报告鼠来证实这种命运决定。

　　第二个报告基因也与IL-2基因连接在一起，在产生IL-2的CD4+ T细胞表面上产生一种细胞表面标志物。当利用针对这种细胞表面标志物的抗体选择性地移除产生IL-2的CD4+ T细胞时，没有Tfh细胞产生，因而仅留下非Tfh细胞。

　　在Weaver的领导下，这些研究人员还进行了一系列实验，从而揭示出控制CD4+ T细胞在早期分化为Tfh和非Tfh效应细胞的机制。

　　他们证实Tfh细胞所占的百分比与用于活化初始CD4+ T细胞的抗原数量相关，并且这种百分比也与抗原结合到这些初始CD4+ T细胞的抗原受体上的强度相关。IL-2的产生仅限于接受最强T细胞受体信号的初始CD4+ T细胞。

　　DiToro说，“因此，这取决于活化强度和信号强度。在了解了Tfh细胞的发育过程后，如今我们能够操纵这些强大的细胞，以便促使B细胞产生高亲和力抗体。”

　　这些研究人员还发现，由命中注定变成Tfh细胞的CD4+ T细胞产生的IL-2 通过上调IL-2受体的一个高亲和组分而作用于不产生IL-2的CD4+ T细胞，这接着诱导分化为非Tfh效应细胞所需的基因表达。因此，IL-2以旁分泌的方式发挥作用，这意味着IL-2以类似激素的方式作用于分泌它的细胞附近的其他细胞。产生IL-2的CD4+ T细胞影响着它们附近的不产生IL-2的CD4+ T细胞。

　　在产生IL-2的CD4+ T细胞中上调表达的基因之一是Bcl6，它对Tfh细胞发育很重要。这三种类型的非Tfh细胞(即Th1、Th2和Th17细胞)的发育与Tfh细胞发育同时发生，因此这些研究人员也观察了它们的命运决定。辅助性T细胞在适应性免疫中起着重要的作用，有助于抑制或调节免疫反应。这三种类型的非Tfh细胞对三种不同的病原体群体作出反应： Th1细胞对胞内单细胞病原体、病毒病原体或细菌病原体作出反应; Th2细胞对蠕虫等多细胞生物作出反应;Th17细胞对大肠杆菌等胞外单细胞病原体作出反应。

　　这些研究人员在旨在促进Th1、Th2或Th17细胞发育的条件下活化初始CD4+ T细胞。他们发现IL-2的产生和Bcl6在这些非Tfh条件下相互反映。他们随后使用多种体内炎症模型来证实产生IL-2的CD4+ T细胞都发育成Tfh而与炎症模型无关。

　　这让这些研究人员对另一种称为记忆细胞的效应性T细胞细胞(T effector cell)亚群进行了预测。记忆T细胞是之前对病原体感染作出反应的长寿细胞;它们随后能够在再次遭受相同病原体感染后快速地增殖，从而产生更快更强的免疫反应。这些研究人员预测，不产生IL-2的CD4+ T细胞命中注定成为效应性记忆T细胞(effector memory T cell)，而产生IL-2的CD4+ T细胞命中注定成为中枢记忆T细胞(central memory T cell)。中枢记忆T细胞主要存在于淋巴结中;效应性记忆T细胞缺乏归巢到淋巴结中的能力，它们停留在外周血和组织中。

　　这些研究人员在结论中写道，“IL-2作为这些不同效应程序的细胞早期标志物的用途已在这项研究中得到确立。我们建议这应当为开发出于治疗目的调节治疗效应性T细胞反应平衡的策略提供依据。”

　　参考资料：Daniel DiToro1,*, Colleen J. Winstead1,*,†, Duy Pham et al. Differential IL-2 expression defines developmental fates of follicular versus nonfollicular helper T cells. Science, 14 Sep 2018, 361(6407):eaao2933, doi:10.1126/science.aao2933.

　　原标题：Science：重磅!揭示T细胞命运决定机制