|
CDK4/6抑制剂作用机制
细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclindependent kinase，CDK)，属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，是参与细胞周期调节的关键激酶。目前已报道有20个不同的CDK，它们都含有一段PSTAIRE的同源序列，并通过该序列与相应的调节亚基~细胞周期蛋白(cyclin)结合形成有活性的异源二聚体，参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。
根据CDK功能的不同，可以将其主要分为两大类。一类CDK参与细胞周期调控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等。另一大类CDK参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
周期蛋白依赖性激酶CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，通过与细胞周期蛋白D(cyclin D)形成复合物，可磷酸化视网膜母细胞瘤基因(Rb)继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。
图1CDK4/6生理功能
CDK4/6抑制剂有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期。在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌中，CDK4/6会过度表达，导致细胞增殖失控，演变成恶性肿瘤。CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。
目前，FDA已经批准了三个CDK4/6抑制剂，用于激素受体阴性/人类表皮生长因子受体2阴性(HR-/HER2-)乳腺癌的治疗。
表1 目前上市的CDK4/6抑制剂
乳腺癌的治疗
乳腺癌，因为高发病率和预后效果差，成为了女性第一杀手。2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，此数据源于2017年全国肿瘤登记中心收集汇总的全国31省、市自治区肿瘤登记处2014年的恶性肿瘤登记资料。其中，乳腺癌目前已经成为了女性发病率最高的肿瘤。
图2 癌症发病率前五名癌症
通常乳腺癌患者体内的雌激素(ER)受体、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子(HER2)受体会过度表达，雌激素和孕激素受体统称为激素受体HR。临床上会根据肿瘤组织中基因表达及蛋白水平将乳腺癌分成四类：
●Luminal A型，激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)乳腺癌;
●Luminal B型，激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阳性(HR+/HER2+)乳腺癌;
●HER2高表达型，激素受体阴性/人类表皮生长因子受体2阳性(HR-/HER2+)乳腺癌;
●Basal like，激素受体阴性/人类表皮生长因子受体2阴性(HR-/HER2-)乳腺癌，也就是我们常说的三阴性乳腺癌;
其中，HR+/HER2-乳腺癌是最大的种类亚型，占比大约为60%。CDK4/6抑制剂已经成为了该领域最为畅销的药物，联合来曲唑(降低雌激素水平)或者氟维司群(雌激素受体拮抗剂)用于该类型乳腺癌的一线。
药物市场前景
哌柏西利联合来曲唑治疗HR+、HER2-患者的中位无进展生存期长达24.8月，相比来曲唑单药，哌柏西利联合来曲唑治疗显著延长了晚期乳腺癌患者10个月的中位无进展生存期。正是基于此突破性进展，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐Ibrance联合芳香化酶抑制剂作为HR+/ HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗方案。
图3 哌柏西利临床疗效
作为第一个CDK4/6抑制剂，辉瑞公司的哌柏西利第一年问世就拿到了7.23亿美元的成绩，保持着高速的增长速度，是当之无愧的超级重磅炸弹药物。美国EvaluatePharma机构预测其2024年将可以达到82亿美元的成绩。
图4 哌柏西利历年销售额
2018年8月6日，辉瑞公司的哌柏西利被CFDA批准在中国上市。基于中国庞大的乳腺癌市场，哌柏西利有望继续保持着高速的增长。
而诺华和礼来的CDK4/6抑制剂17年市场反响远不如会辉瑞公司，分别拿下了0.76和0.21亿美元，这也说明了“first in class”的重要性。
不过，随着诺华和礼来公司的CDK4/6抑制剂被FDA批准作为HR+、Her2-绝经后女性晚期或转移性乳腺癌的一线用药，情况开始有所好转，有望进一步增加各自的市场份额，给辉瑞公司的Palbociclib带来一定的挑战性。
临床进展
由于国外已经上市了3个CDK4/6抑制剂，乳腺癌市场已经基本上达到了饱和状态，所以国外在研CDK4/6抑制剂项目相对较少，而且都是走差异化路线，寻求新的适应症。
国内乳腺癌市场潜力巨大，所以众多国内药企在CDK4/6抑制剂都有所涉猎，目前进展最快的是恒瑞公司。2018年8月14日恒瑞公司的吡咯替尼被CFDA批准用于HER2阳性的乳腺癌，也是国内第一个靶向乳腺癌药物。而作为国内乳腺癌市场的佼佼者，要想进一步挑战辉瑞、罗氏等外企，靶向HER2阴性乳腺癌的CDK4/6抑制剂无疑是恒瑞最为倚重的。
表2 部分CDK4/6抑制剂临床进展情况
|
