基因电路 上演一场抗癌“心机戏”

　　生物学家通过精巧的基因电路设计和火力全开的免疫因子，避开健康细胞成功识别并杀灭了实验小鼠体内的癌细胞，将癌细胞的伪装、应激、抵抗一一化解。《细胞》杂志近期刊登的这个研究有哪些独到之处？

　　基因电路？活体里的电子学科吗？难不成是研究人类机器人？

　　且慢，别急着思考伦理问题，这种提法其实是生物学家强大的想象，指的是利用合成生物学的精巧设计，控制细胞里的通路，让人们能“开关”细胞的行动。

　　近日，《细胞》杂志刊登美国麻省理工学院卢冠达团队的研究成果，他们设计了基于合成RNA的免疫调节基因电路、可用于癌症的免疫治疗。

　　这款“精妙”的基因电路如何工作？它又如何制服狡猾、善变的癌细胞呢？科技日报记者日前专访了两位“千人计划”专家，分别解答该研究中两个科学领域的问题。

　　造个“特洛伊木马”，帮“信号兵”潜进癌细胞的城池

　　弄清科学家的精妙设计，还要从它的攻击对象——癌细胞说起。

　　众所周知，癌细胞无限繁殖，这个特点只有它“扎堆”的时候才能显现出来。机体要杀灭单个细胞，如何区分癌细胞和正常细胞呢？

　　“癌细胞内部是特异性表达，”“青年千人计划”学者、四川大学生物治疗国家重点实验室罗云孜说，“癌基因、原癌基因等会在癌细胞中被激活，使正常细胞发生癌变。这个研究中用的是cMYC、E2F1(基因名)两个转录因子基因。”

　　也就是说这两个基因在癌细胞中异常活跃，而正常细胞中它们相对平静。卢冠达团队将它们看成癌细胞自带的“钥匙”，根据钥匙设计了一套“锁”。锁的特点是，只有两个钥匙同时开锁，才会被打开。

　　罗云孜解释，第一把钥匙打开的反应不会进行到底，“第一个启动子启动转录，生成的mRNA(信使RNA)会在尾部有个特别的结构，能和细胞内的微小RNA结合(miR1)，不会继续进行蛋白翻译的步骤。只有当第二个启动子启动的转录生成了另一段序列，走过来把miR1带走，蛋白翻译才会继续进行”。

　　这种两把钥匙合作开一把锁的模式，在集成电路中被称为“与门”结构。卢冠达表示，是受“与门”的启发，想到设计这个结构的。

　　把合成的基因电路“安插”进癌细胞中，团队利用了慢病毒载体。“病毒侵染，可以让病毒的每一代都有特异表达”，“千人计划”创业人才、上海比昂生物创始人杨光华说，总的来说，这套装置就像特洛伊木马，将信号兵带进癌细胞的城池，而只有两把钥匙共同打开木马上的锁，信号兵才会出来发信号。

　　“这个设计虽然使用已知基因元件，但并不简单，需要进行严格的筛选。导入基因必须和正常细胞内的系统没有关联性，确保只启动癌细胞中的‘电路’，不会对正常细胞产生影响。”罗云孜说，研究团队经过了大量的优化实验，才完成基因序列的最终合成。

　　基因电路最难做到的是“准确”。卢冠达团队合成的精巧的控制器，为“攻击手”辨认癌细胞设置了一个“双保险”的开关。罗云孜说：“它起的是精确制导的靶子的作用，这项研究大大降低对正常细胞的误伤率。”

　　在癌细胞里安插了准确的“信号兵”，下一步就可以进行“攻城拔寨”的战斗了。也就是接入功能基因，开启对癌细胞的“征讨”。

　　烟雾弹、信号弹、照明弹、远程长短炮……火力齐发

　　一旦信号兵放倒“消息树”，身体内的免疫系统将会被调动起来。接下来的实战，是一场堪比《权利与游戏》的抗癌“心机戏”——