我们知道，乙肝病毒HBV相关性肝细胞癌发生机制是多因素的，连接了细胞信号通路和细胞周期调控的变化，抗原提呈细胞对凋亡细胞和病毒抗原的降解产物的反应所驱动的炎症和细胞因子反应。乙肝病毒HBV相关性肝细胞癌的发生会出现包括Wnt/FZD/β-catenin, PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MAPK等多种细胞信号通路的异常。今天让我们简单介绍这些HBV相关肝细胞癌的相关信号通路。

首先我们来看看细胞信号通路是什么意思。所谓的信号通路就是当细胞内要发生某种反应的时候，就会向细胞外通过通路传达信号，细胞因此而对这些信息做出反应。

乙肝病毒HBV对这些信号通路的影响主要是通过Wnt/FZD/β-catenin途径介导的，它是肝细胞癌发展的关键驱动因素。Wnt级联反应参与了胚胎发育和癌变过程的几个生理过程。在Wnt关闭状态下，β-catenin主要参与细胞间的黏附连接，游离于胞浆的β-catenin被胞浆复合体定向降解，使其保持在低水平。而在通路打开状态下，Wnt与FZD及其辅助受体LRP-5结合，选择性地激活连环蛋白介导的信号通路，触发下游反应，导致胞浆复合体的抑制，β-catenin在细胞质中累积并转移到细胞核内，与T细胞特异性转录因子/淋巴样增强结合子形成一个活跃转录复合体启动目标基因的表达。Wnt信号通路的异常和激活会导致细胞不受控制的增殖和存活，促进乙肝病毒HBV相关肝细胞癌的发展。在肝细胞癌中，有50%的肿瘤中观察到β-catenin的累积，而且核的累积与肿瘤的预后不良有关。目前已经有一些药物在针对性地抑制该通路，Wnt/FZD/β-catenin信号通路的抑制剂已被证实在一些肝癌细胞系中抑制肿瘤的生长。这些抑制剂与目前的肿瘤药物结合能显著提高肝细胞癌的生存率。但是HBV相关性肝细胞癌中这些抑制剂对HBV复制是如何影响的仍需进一步探索。

HBV感染肝细胞与PI3K/Akt和Ras/ERK1/2的上调有关。这两个信号通路的上调改变细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡并促进癌转化。

PI3K/Akt在细胞增殖中起重要作用。AKT的上调导致周期蛋白的过度表达。一旦AKT磷酸化，将抑制丝氨酸蛋白激酶GSK3，从而增强细胞存活和增殖。GSK3的失活是几种信号通路活化的重要环节，从而导致细胞周期几个重要蛋白cyclin-D1和c-Myc的降解，紧接着反馈导致这几种蛋白的过度表达和肝细胞癌的发生。

Ras-ERK信号通路在调节细胞生长和存活方面也起重要作用，并被乙肝病毒HBV 激活。该信号通路通过激活细胞周期蛋白及相关激酶来影响细胞周期。同时它还能激活JAK/STAT通路上调STAT3，这也和致癌转化有关。

由于乙肝病毒HBV感染对这些信号通路的激活并不是孤立事件，它们是密切相关的。这些信号通路的相互调节最终在细胞的增殖、病毒的复制和细胞生死之间达成微小平衡，并逐渐致癌。正是乙肝病毒HBV对这些通路的影响决定了被感染细胞的命运。我们期待科学家们在这方面的研究上取得进一步的进展，早日研制出针对乙肝病毒治疗和肝癌预防的新药物!