喹唑啉又称苯并嘧啶,是一类重要的含氮杂环化合物。它广泛存在于各种生物碱和具有生物药理活性的有机分子中,其活性包括抗肿瘤、抗疟疾、抗炎、抗菌、抗惊厥、抗结核及抗高血压等,现就其在抗肿瘤领域的应用进行简要介绍。
我们使用药渡数据库进行喹唑啉结构的子结构检索得到在全球有105个临床阶段及以上的化合物(检索时间为2018年8月30日)。筛选治疗领域为肿瘤的进而得到56条相应数据,其中包括8个中国一类新药。按照研发阶段来分:上市药物有10个,NDA申请有2个,临床三期有2个,临床二期有25个,临床一期有17个。按照靶点来分: HER家族抑制剂23个,VEGFR抑制剂和TYMS抑制剂各5个,SRC抑制剂和PI3K抑制剂各3个, JAK2抑制剂、KIF11抑制剂和AURKB抑制剂各2个,PDGFR抑制剂、FGFR4抑制剂、PKC抑制剂、B-raf抑制剂、SMO抑制剂、Tubulin抑制剂、TOP1抑制剂、PARP抑制剂、CRBN底物特异性的小分子调节剂、IKK抑制剂以及HDAC抑制剂各1个。我们将按照这56个药物的作用靶点对该部分药物进行一一展示。因篇幅较长,故分为上下篇,下面将概述HER家族、VEGFR和TYMS、SRC和PI3K及其相应的药物。
1.表皮生长因子受体(HER)家族抑制剂
在人类基因组中,Her家族属于19种受体酪氨酸蛋白激酶家族中的一个大家族,该家族成员包括:EGFR(ErbB-1/HER-1),HER-2/neu(ErbB-2),HER-3(ErbB-3),HER-4(ErbB-4),各成员之间具有高度同源性,均具有酪氨酸激酶活性。Her家族成员与相应配体结合后空间结构发生二聚体化,并激活细胞内下游信号通路,从而发挥作用。Her家族主要有三大类特异性配体:①能与Her-3、Her-4结合的配体,包括神经生长调节素、生长因子以及神经分化因子;②能与Her-1、Her-4结合的配体,包括B-细胞调节素、表皮调节素及肝素结合性生长因子;③只能与Her-1结合的,包括转化生长因子、两性调节蛋白及生长因子。目前尚未发现能与Her-2结合的配体[1]。表皮生长因子受体在多种肿瘤细胞中过度表达和/或突变,对肿瘤的发生和发展具有重要影响,因而成为肿瘤治疗的靶向位点之一[2]。以下列出了23个以喹唑啉为药效基团的Her家族抑制剂:
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