文丨刘小狸

近日，FDA批准了泛癌种靶向药拉罗替尼上市，意味着不管什么癌种，只要存在NTRK基因融合，就可以用这个药物治疗，这一消息在朋友圈刷屏。2018年，肿瘤靶向药物一再给我们惊喜，肝癌的仓伐替尼开售、K药在中国大陆上市等，肿瘤的精准医疗时代已经到来。而这均离不开对基因的突变或融合检测，本文将对不可或缺的基因测序予以介绍。

1、精准医疗处于爆发点， NGS引领潮流

精准医疗，着重“精、准“两个字，是一种考虑到每个人基因、环境和生活方式等个体化差异的用于疾病的预防和治疗的新兴医疗方式。通俗来讲，就是根据患者的基因信息等，将患者精确分类，对病人进行个体化诊疗，尽可能提高治疗疗效、降低副作用。目前，得益于人类基因组测序的普及、生物信息分析技术的提高、大数据利用新工具的产生、政府和学术机构资本的支持等，精准医疗将极大改善患者的诊疗体验和诊疗效果，我国的精准医疗已处于爆发点。

精准医疗包括精准诊断和精准治疗。精准诊断需深入到体细胞突变及基因多态性的层面，而这些都离不开测序。Sanger法测序（即一代测序），采用双脱氧末端终止法，扩增后通过毛细管电泳读取序列，每个碱基（A-T-C-G）都读出来，类似于我们一字一字读文章，因此每次获取数据量少。NGS（Next Generation Sequence，即二代测序），也称为高通量测序，可一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，其核心思想是边合成边测序，通过捕捉新合成的末端的标记来确定DNA的序列。NGS在通量大幅提升的前提下，测序成本呈现几何级的下降，远超摩尔定律，且准确性高，目前已经成为市场商用主流。基因测序的技术更替演进很快，三代测序也在发展完善中，其主要的特点是单分子测序，但因为错误率较高，目前分析软件也不够丰富，限制了其商用，但在未来的循环肿瘤DNA（ctDNA）及单细胞测序中，应用价值将明显体现。

图1 几代基因测序技术比较

基因测序应用领域除涉及医学检测（生育健康-NIPT、肿瘤和遗传病诊疗，病原微生物）外，还有基础科研（疾病、药物研究，人重测序），及农业育种、环境监测等多方面。

图2 贯穿生命周期的基因检测体系

2、NGS产业格局：服务蓬勃发展难掩上游乏力之憾

基因测序仪是测序产业链的起点也是关键环节，它为整个中下游测序服务提供最基本的测序支撑。目前全球的基因测序设备分布在60多个国家，主要出自 Illumina、Thermo Fisher、Roche、Pacific Biosciences、Oxford Nanopore，五家公司占市场份额99%以上，其中以 Illumina 市场份额最大（83.9%）。测序上游是全产业链中利润最丰厚、规模最大一环，门槛也最高。这一环节，我国发展相对较落后，虽然目前已有华大基因、华因康基因开始自研设备，贝瑞和康采取合作开发模式，但直接购买国外公司设备还占据主流。