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作者：曼话
2019年3月20日，Nature发文称，基于蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis-TargetingChimeras，PROTACs）技术的蛋白降解剂可能将成为下一个重磅药物。
蛋白降解剂首次进入专利文献是在1999年，当时来自生物技术公司Proteinix的研究人员John Kenten和Steven Roberts提交了一项小分子化合物的专利（查看专利：go.nature.com/2vyjf9l），该化合物可以利用泛素机制降解兴趣蛋白（proteinof interest ,POI）。
2年后，加州理工学院的Raymond Deshaies博士与耶鲁大学的Craig Crews教授在PNAS杂志上[1]发表了类似的技术：利用基于肽的Protac-1诱导了靶蛋白2型蛋氨酸氨肽酶（MetAP-2）的降解。不过此时，Protac-1离成为一款药还有很远的路要走。
一代PROTACs在人类细胞中活性较低，可能是因为这些基于大而笨重的肽起连接作用的化合物难以进入细胞。之后，Crews教授及其同事一直改进这一技术。到2008年，他们已经放弃了基于肽的PROTACs技术，并设计出了基于E3泛素连接酶MDM2、可用于降解雄激素受体(AR)的小分子蛋白降解剂[2]。2012年，Crews教授等又报道了[3]结合泛素连接酶VHL（von Hippel–Lindaudisease tumour suppressor）的小分子PROTACs。这时，研究人员开始相信，PROTACs技术可能能够成药。
2015年5月和6月是小分子PROTACs的爆发期。Crews教授和其他团队分别发表了5篇描述小分子PROTACs具有有效药样活性的论文[4-8]。这些蛋白降解剂都能在培养皿细胞以及小鼠人类肿瘤中发挥作用。举例来说，Crews教授等开发出一种结合VHL的PROTACs，使用该技术可使多种蛋白的水平降低超过90%[4]；而Georg E. Winter等在1篇Science论文中利用招募cereblon（CRBN）的PROTACs技术靶向了致癌蛋白BRD4，并延缓了小鼠白血病进展[5]
突破：首个临床试验即将开展
像哑铃一样的PROTACs技术（图片来源：David Parkins）
如上图所示，PROTACs技术看起来像哑铃一样。这一双功能分子通过一个连接器（linker）连接兴趣蛋白的配体以及E3泛素连接酶的招募配体。也就是说，PROTACs技术的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。E3泛素连接酶通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会处理掉被标记的靶蛋白（如下图）。
图片来源：Nature
为了将基于PROTACs技术的蛋白降解剂推向临床，2013年，Crews教授成立了Arvinas。经过6年的研发，公司将在今年年中启动候选药物ARV-110治疗前列腺癌的I期临床试验。试验将纳入28-36名患有转移性前列腺癌的男性，持续约9个月。
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