PARP抑制剂是一种可以阻断某些细胞酶的物质，有希望治疗由同源重组 (HR) 缺陷引起的癌症，同源重组是一种协调有害DNA断裂修复的微观机制。然而，PARP抑制剂的使用仍然有限，因为大多数临床测试无法对HR进行有效检测。

近日，哈佛医学院的科学家们开发出了一个名为SigMA的AI筛查系统。该系统能够高效和准确地“读取”HR缺陷的分子特征，并进一步配合现有的筛查方法。该研究成果发表在了《自然》子刊Nature Genetics上。

PARP抑制剂通常用于携带BRCA基因突变的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和其他癌症患者。然而，由于并不是每个HR缺陷的患者都出现BRCA突变，因此大多数标准检测方法会将其遗漏。而SigMA则可以识别HR缺陷的在被癌症扰乱的DNA成分中的特征模式，甚至包括只分析一部分基因的临床测试。

研究人员从数千个完全测序的肿瘤基因组中挑选出一个语料库，并对SigMA模型进行训练。然后，他们对照全基因组测序分析的730个样本测量了模型的性能。结果显示，SigMA以74%的准确率正确检测出了包含HR缺陷的癌细胞；而目前的算法准确率大约在30%到40%左右。

随后，研究人员又进行了一项包含878名以前接受过基因检测的患者乳腺肿瘤样本的测试。在测试中，SigMA检测到23%的样本带有HR缺陷特征。而且，它成功地在其他类型的癌症中发现了以前未发现的缺陷，检测率从食管癌的5%到卵巢癌的38%不等。

▲SigMA（左侧浅黄色）检测结果与其他算法对比示意图（图片来源：《Nature Genetics》）

在第三项测试中，科学家们通过对14种癌症类型的383个肿瘤细胞系进行实验，探究SigMA模型能否预测癌细胞对PARP抑制剂的反应。研究人员表示，被SigMA鉴定为有HR缺陷的乳腺癌细胞系和没有HR缺陷的细胞相比，对PARP抑制剂反应更好。这表明该算法可以更准确地确定哪些患者可以从PARP抑制剂中获益。

“精确定位遗传生物标志物，并使用特异性靶向相关癌症驱动通路的药物治疗患者，是精准医疗的核心。我们相信，我们的算法可以大大增强医生提供这种个体化治疗的能力，”论文资深作者，哈佛医学院Blavatnik Institute生物医学信息学教授Peter Park博士表示：“有更多没有BRCA突变的患者可以从PARP抑制剂中获益，但医生却可能无法进行有效的诊断。我们的算法可以帮助解决这一问题。”

研究人员表示，如果未来将SigMA纳入已经在医院中使用的基因检测技术，每年将会有大约 27 万乳腺癌患者受益，其中约5%到10%的人有BRCA缺陷。

参考资料：

[1] Gulhan, et al., (2019). Detecting the mutational signature of homologous recombination deficiency in clinical samples. Nature Genetics, doi: https://doi.org/10.1038/s41588-019-0390-2

[2] Decoding cancer's molecular signature. Retrieved April 30, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/hms-dcm041119.php

[3] Harvard Medical School’s AI can detect genetic defect that causes some cancers. Retrieved April 30, 2019, from https://venturebeat.com/2019/04/15/harvard-medical-schools-ai-can-detect-genetic-defect-that-causes-some-cancers/