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新闻事件
今天只有4年历史的IFM宣布其子公司IFM Due获得诺华未公布数目的研发支持和总值可达8.4亿美元的收购选择。IFM Due今年2月才成立，主要研究方向是cGAS/STING拮抗剂，主要资产分别是一个STING拮抗剂和cGAS抑制剂。这些产品可能用于某些该通路激活变异罕见病如AGS、SAVI、和部分SLE的治疗，这条通路过度活跃也与NASH、COPD、AMD等常见病有关。IFM总公司于2015年成立，2700万美元A轮融资后就没再麻烦投资者。点石成金的IFM把两个通路的拮抗剂、激动剂分别打包出售，施贵宝和诺华这两个大财主已经贡献了至少6亿美元现钞。
药源解析
IFM的核心技术平台是所谓的炎症组学调控剂，主要针对NLRP3和STING这两个关键细胞质液风险检测、应答调控机制。其中NLRP3和STING激动剂已经在2017年前以3亿首付、20亿里程金卖给施贵宝作为免疫疗法。诺华则在今年四月以3.1亿首付、总值可达16亿美元收购了开发NLRP3拮抗剂的子公司IFM Tre。IFM Tre的核心资产是已经进入临床的NLRP3拮抗剂IFM-2427，适应症可能包括NASH、痛风、和动脉硬化等大病种。另外还有一个针对胃肠免疫疾病和神经退行性疾病如AD、PD的临床前资产。
cGAS/STING通路是天然免疫的一个重要部分，通过检测细胞质液中的DNA、RNA而激活天然免疫应答。cGAS是个GMP-AMP合成酶，与DNA结合后催化cGAMP的合成。cGAMP是STING激动剂、激活STING后通知细胞核表达各种天然免疫信号分子如IFN。STING激动剂是个热门的免疫疗法靶点，诺华曾在几年前收购了Aduro的临床前STING激动剂ADU-S100 (MIW815)。NLRP3也是可以被多种信号激活，激活变异与若干罕见病、过度活跃与多种疾病尤其是老年慢性病有关，最近成为免疫疾病和肿瘤免疫疗法的热门靶点。除了今天这个合作，去年罗氏也收购了只有临床前NLRP3资产的Jecure。
IFM成立四年就已经做了三个大交易，其主要投资者Atlas的Booth曾撰文分析IFM的成功，除了这些创始人经验丰富外、对天然免疫系统在疾病中价值的坚定信念和在具体项目而不是技术平台高度集中的工匠精神也是原因。STING通路发现时间不长，无论拮抗剂和激动剂都没有可信的临床确证。最近两年进入临床的几个STING激动剂应答一般，当然这些试验本身也在寻找最佳剂量、所以并不是每个患者都得到足够剂量的STING激动剂。NLRP3这个靶点比较模糊，现在的调控剂多半都是通路调控剂、而不是直接与NLRP3结合，这令疗效和安全性从临床前到临床的转化更为复杂。小分子调控剂以辉瑞CP456773最为成熟，但因有肝副作用被终止开发。NLRP3控制的IL1有一个抗体、即诺华自己的canakinumab已经上市用于CAPS，但在心脏病标签扩展被拒。
诺华与STING和NLRP3通路的相关产品和潜在适应症有着悠久历史和千丝万缕的关联。除了重金投人的肿瘤免疫疗法（ADU-S100）和抗炎（canakinumab），诺华也是COPD、AMD的主要竞争者。去年诺华和辉瑞宣布联手进入NASH，这也可能是个与者两个通路有关的大病种。当然这两条通路如何调控、是否有足够治疗窗口还存在诸多疑问，能否成药是个巨大问号。制药工业面临的现实是go big or go home，前天福泰近10亿美元收购一型糖尿病细胞疗法企业Semma是个突出的例子。如果项目风险很小其商业价值难以影响诺华这样企业的销售增长。
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