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新闻事件
今天礼来宣布其Peg-IL10制剂pegilodecakin在一个三期临床试验中与化疗组合FOLFOX （亚叶酸, 5-FU, 奥沙利铂）联用在吉西他滨进展患者未能比FOLFOX延长总生存期，错过试验一级终点。三四级毒副作用主要是血液问题如白细胞下降，与早期临床观察类似。这个叫做SEQUOIA的三期临床招募567位患者，由原研厂家ARMO在2017年启动。2018年礼来16亿美元收购Armo后接手这个试验。
药源解析
化学修饰细胞因子被认为是免疫疗法的重要方向。虽然目前只有IL2上市，但不少人认为这类天然调控分子如果经过合理化学修饰改善药动、药理性质可能会有较大治疗价值。去年被称作细胞因子之年，施贵宝以10亿首付、总值36.3亿美元天价获得Nektar的IL2衍生物NKTR214的35%权益，礼来则以16亿美元收购了ARMO。NKTR214在一期临床显示较大潜力后显得后劲不足，疗效似乎有中位回归的趋势。IL10也是少数在临床试验显示单方疗效的细胞因子，所以也被给予较大希望。
天然IL2、IL10都半衰期很短，表面被Peg化后可以把半衰期从几小时提高到几天。
但是这些内源性因子都功能复杂，半衰期短可能事出有因。很多不同类型免疫细胞都能分泌IL10、IL10也能作用于很多不同免疫细胞，是个需要召之即来、麾之即去的调控物质。IL10因为有免疫抑制功能所以早期作为自身免疫疾病药物开发，最近几年PD-1药物的成功令这些细胞因子都被邀请面试肿瘤IO的工作。IL10在某些情况下可以激活杀伤性T细胞，在一个350人参与叫做IVY的一期临床中pegilodecakin不仅显示与化疗和PD-1药物的组合疗效、还显示一定单方疗效。其中Pegilodecakin与FOLFOX组合在47位胰腺癌患者产生16%应答率和74%疾病稳定率，成为今天这个试验的基础。
胰腺癌是最致命、也是最难治的肿瘤之一，无数新机理抗癌药物在这个适应症折戟沉沙。IL10本身功能复杂，虽然最近业界对它的了解显著加深、但离预测治疗功能还是有距离。一期临床虽然DCR率较高，但不知多少患者没有经过FOLFOX治疗所以仍对这个化疗敏感，今天这个试验只排除用过5-FU的患者。一期临床pegilodecakin血液毒性较大，后改变剂量（每周有两天停药日）基本可以控制。今天没有公开多少患者有严重副作用，但估计这个剂量已经是最大耐受剂量。当然胰腺癌并非这个药物的唯一适应症、化疗也不是唯一组合伙伴，与PD-1药物组合在肺癌的二期临床已经在进行中。IO不同于传统抗癌药物，需要依赖免疫系统的间接杀伤、令整个过程更难以预测。制药界使用这样复杂技术并非炫耀科技的发达，而是所有更简洁明了的技术都已经证明行不通。一个复杂机理首次挑战一个复杂疾病是个高难任务，IL10虽败犹荣。
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