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罗氏（Roche）宣布，重磅PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab，阿特珠单抗）与VEGF抗体Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）联用，在治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的3期临床试验中达到两个共同主要终点。与标准疗法索拉非尼（sorafenib）相比，为患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）带来统计显著且具有临床意义的改善。这一进展是肝癌一线治疗方面的重大突破，也展现了抗血管生成药物与免疫疗法联用的广阔前景。
自索拉非尼在2007年获批成为治疗晚期肝癌的标准疗法以来，近10年里对肝癌的治疗停滞不前。然而自2017年以来，肝癌治疗领域获得了一个又一个的创新疗法。今天药明康德内容团队将为读者盘点近几年来肝癌治疗的最新突破，并解读VEGF信号通路与免疫疗法之间的协同作用。
肝细胞癌为何难治？
肝细胞癌（HCC）是导致全球癌症死亡的主要原因之一。据统计，全球每年有超过75万人患有肝细胞癌，其中大部分病例出现在亚洲，几乎一半的病例在中国。导致HCC的原因主要由于乙型或丙型肝炎病毒感染导致的慢性肝炎，以及饮酒或非酒精性脂肪性肝炎导致的肝硬化。
图片来源：123RF
肝细胞癌致死率高的一个重要原因是早期肝癌症状并不明显，导致70%患者确诊时癌症已是晚期。不可切除的肝细胞癌预后差，通常患者的平均生存期小于一年，5年生存率仅为14.1%。
肝细胞癌难于治疗的另一个原因在于肝细胞癌的异质性（heterogeneity）。肝细胞癌属于异质性很高的癌症类型，它的异质性表现在不同层面，不但身体中不同的肿瘤在组织学上会有显著的差异，同一个肿瘤中不同癌细胞的分子生物学和表观遗传学特征也大不相同。这是开发有效疗法需要解决的重大挑战。
小分子靶向药物的进展
自2017年以来，总计有3款多蛋白激酶抑制剂（MKI）获得FDA批准治疗肝细胞癌。其中，Stivarga和Cabometryx获批作为二线疗法，治疗经过sorafenib治疗以后，疾病继续进展的肝细胞癌患者。而卫材（Eisai）和默沙东（MSD）联合开发的Lenvima则获批成为一线疗法，治疗晚期肝细胞癌患者。这些MKI共同的特点是能够抑制与血管生成相关的多种受体蛋白激酶的活性，包括VEGFR，PDGFR和FGFR。
治疗肝细胞癌的生物制剂
由于血管生成异常是肝细胞癌的重要特征之一，因此靶向血管生成异常的创新疗法开发是治疗肝细胞癌的一大方向。这一研发方向带来的另一款创新疗法是礼来公司的Cyramza。这是一款全人源化VEGFR2单克隆抗体。今年获得FDA批准，二线治疗经过sorafenib治疗以后，疾病继续进展的肝细胞癌患者。这些患者的甲胎蛋白（AFP）水平高于400 ng/ml。AFP是体现患者预后的一个重要指标，水平升高的患者预后尤其不良。
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