原创： 采薇

代谢性疾病（如肥胖、2型糖尿病和脂肪肝等）正成为二十一世纪的流行病。脂肪肝影响全球约25％的人口，通常在人体产生过多脂肪或无法充分有效地代谢脂肪时发生。多余的脂肪储存在肝细胞中，积累起来，就会引起脂肪肝及相关疾病。

近日，来自巴伊兰大学的研究人员首次揭示一种参与调节许多生物过程（如衰老、肥胖、胰岛素抵抗、炎症和代谢）的蛋白质SIRT6，在调节肝脏脂肪代谢方面也起着关键作用，相关研究成果于12月17日发表在 Cell Reports 杂志上 [1]。

图片来源：Cell Reports [1]

沉默信息调节因子（silent information regulator, SIRT）家族具有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）依赖的去乙酰化酶活性，并在能量代谢、压力应激反应以及延缓衰老中发挥重要作用。其家族成员SIRT6 蛋白在代谢调节和维持DNA稳态中发挥着重要作用 [2]。SIRT6通常被称为“长寿基因”，领导该研究的 Haim Y. Cohen 教授及其同事先前的研究已证明，增加SIRT6水平可以延长小鼠寿命。

尽管对于SIRT6进行了广泛的研究，但关于其参与特定代谢通路，特别是β氧化的认识仍然有限。此外，SIRT6如何协调这些不同的代谢通路尚不清楚。因此，Cohen团队展开进一步研究来探索这个问题。

PPARα是3种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型之一，主要表达于脂肪酸氧化能力强的组织（如肝脏和心脏）中，是肝脏β-氧化的关键转录因子。在需要脂肪酸氧化的条件下，如空腹，PPARα通过上调脂肪氧化所必需的酶的表达来保证能量供给。

在这项研究中，SIRT6蛋白被证明可通过激活PPARα来调节脂肪代谢。首先，数据显示SIRT6能结合PPARα辅激活因子NCOA2，通过肝脏NCOA2 K780去乙酰化促进PPARa活性，最终以SIRT6依赖的方式激活PPARα。

在PPARα激活的条件下，SIRT6通过NCOA2脱乙酰基调节PPARα的示意图。图片来源：Cell Reports [1]

此外，当SIRT6缺乏时，PPARα信号转导基因表达受到抑制，这会抑制PPARα调控的代谢通路，降低PPARα诱导的β-氧化及其代谢产物，丙氨酸和乳酸水平下降，诱导丙酮酸氧化。

SIRT6缺乏会抑制PPARa调节的代谢通路。图片来源：Cell Reports [1]