近日，在奥兰多举行的由美国临床肿瘤学会（ASCO）与癌症免疫治疗学会（SITC）共同举办的2020年临床免疫肿瘤学专题研讨会（ASCO-SITC）上公布的CLASSICAL-Lung Ib/II期临床试验（NCT03268057）的中期分析显示，pepinemab（VX15/2503）联合默克/辉瑞抗PD-L1疗法Bavencio（avelumab）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）显示出抗肿瘤活性，且具有良好的耐受性。该研究由莫菲特癌症中心肿瘤科医生Michael Shafique医学博士报告。

近年来，尽管免疫检查点抑制剂疗法已取得了重大进展，但在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗方面，仍有许多患者对免疫检查点抑制剂难治或有原发耐药。臂板蛋白4D（semaphorin 4D，SEMA4D，CD100）在许多人类肿瘤中广泛表达，其表达与人类侵袭性疾病相关。SEMA4D通常调节某些细胞的运动和分化，包括免疫系统和血管系统的细胞。在临床前肿瘤微环境中，炎性细胞和肿瘤细胞表达SEMA4D调节髓细胞和淋巴细胞的浸润、空间分布和活性。SEMA4D结合位于肿瘤微环境中髓细胞上的神经丛蛋白（plexin）受体。当SEMA4D蛋白被阻断时，可消除SEMA4D屏障。一旦屏障被突破，炎性树突状细胞和促炎性抗原提呈细胞就会迁移并渗透到肿瘤中。在临床前癌症动物模型中，用抗体阻断SEMA4D可延缓肿瘤生长，并促进持久的肿瘤排斥反应。

pepinemab是一种首创（first-in-class）人源化单抗，可靶向并阻断SEMA4D的信号活动，克服免疫排斥和骨髓抑制的耐药机制。重要的是，在临床前动物模型中，SEMA4D抗体与免疫检查点抑制剂（包括抗CTLA-4、抗LAG3、抗PD-L1、抗TGFβ）联合用药时，可增强T细胞的浸润和活化，并导致持久的肿瘤消退。

pepinemab作用机制（点击图片查看大图）

CLASSICAL-Lung研究旨在评估pepinemab与PD-(L)1免疫检查点抑制剂Bavencio治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性、耐受性和疗效。研究共入组62例患者，包括先前未接受过免疫治疗（IO初治，ION）的患者，以及先前接受免疫治疗期间或之后肿瘤发生进展（IO失败，IOF）的患者。这些患者的中位年龄66岁（30-85岁），55%患者年龄≥65岁，男性占60%，92%是白人。患者ECOG体力表现状态为0（24%）或1（76%）。几乎全部（98%）患者在筛查时有IV期疾病，只有1例除外。63%为腺癌组织学，其余为鳞状细胞非小细胞肺癌。Dako 73-10 pharmDx检测患者PD-L1状态，43%的患者PD-L1表达水平在1%-49%，37%的患者没有PD-L1表达。高表达者中，18%的患者PD-L1表达水平在50%-79%，2%的患者PD-L1表达≥80%。11例患者没有PD-L1表达状态数据。

Ib部分中，共有12例ION患者接受了剂量递增的pepinemab和10mg/kg剂量avelumab治疗，每2周一次。其中，3例接受了5mg/kg剂量pepinemab、6例接受了10mg/kg剂量pepinemab、3例接受了20mg/kg剂量pepinemab。II期部分中，32例IOF患者和18例ION患者接受了10mg/kg剂量pepinemab和10mg/kg剂量avelumab治疗，每2周一次。研究主要终点是安全性、耐受性和确定推荐的II期剂量。次要终点包括疗效、免疫原性、药代动力学和药效学。探索性终点是识别活性的候选生物标记物。

会上公布的数据显示：（1）21例可评估ION患者中，5例部分缓解（PR），12例病情稳定（SD），疾病控制率（PR+SD）为81%；3例患者持续临床受益≥1年、7例持续临床受益≥6个月。（2）29例可评估IOF患者中，2例部分缓解（PR）、15例病情稳定（SD），疾病控制率（PR+SD）为59%。