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新闻事件
今天宾大科学家创立的Carisma Therapeutics（原来叫CARMA)宣布第一位患者使用了他们的新型CAR-M（巨噬细胞）细胞疗法CT-0508。这个一期临床将招募18位HER2阳性实体瘤患者，前五位患者将分三次输入这种疗法、每次50亿细胞。如果没有严重副反应后面患者将一次输入，以减少使用负担。除了测量疗效和安全性、这个试验还要采集一些机理方面的数据，如CAR-M进入肿瘤组织的数量（通过PET成像和病理组织）、吞饮效率、细胞因子释放、对低表达HER2肿瘤影响等。
药源解析
细胞疗法随着CAR-T在血液肿瘤的成功现在成为一个肿瘤末线治疗的主要前沿，宾大当年也是CAR-T的发源地之一。肿瘤与免疫系统长期对抗，修炼成晚期肿瘤无论胜的多艰苦都毕竟击败了免疫系统。肿瘤微环境有各种各样的免疫细胞，最后失败可能是全面败退、也可能是个别步骤掉了链子。鉴于免疫系统高度复杂有效，肿瘤只要1：0小胜就能生存下来、所以没必要玩帽子戏法，很可能免疫系统也只需在某个关键步骤获得一点助力就可以逆转场上不利局势。
杀伤性T细胞是特异性清除异己肿瘤细胞的主要力量，这是为什么CAR-T、TCR这些T细胞疗法成为众矢之的的原因。但目前为止CAR-T疗法在实体瘤的疗效还是零星的，因为T细胞进入实体瘤微环境和对抗微环境的免疫抑制能力有限。因为TME里的免疫细胞五花八门，所以杀伤T细胞以外的细胞疗法也一直有人研究。事实上最早上市的肿瘤细胞疗法是树状细胞疗法Provenge、用于实体瘤前列腺癌的治疗。这个疗法的细胞组成比较复杂、不完全是呈现抗原的APC，加上疗效一般、与后来简单易行的标准疗法比优势有限，所以成为一个边缘产品。去年年底诱导性多能干细胞(iPSC)改造NK细胞疗法FT516在实体瘤产生一些早期疗效、并且没有看到CAR-T细胞疗法常见的细胞因子风暴和异体细胞疗法常见的GvHD，也显示一定前景。
巨噬细胞是TME里数量最多的一类免疫细胞，所以CAR-M进入TME可能比CAR-T更容易，CT-0508临床前数据显示有30%进入TME。巨噬细胞根据来源不同、分化不同与肿瘤的关系十分暧昧，TAM（肿瘤相关巨噬细胞）更多是与肿瘤增长相关。但有些巨噬细胞顾名思义是有肿瘤杀伤活性的，CD47是少数显示一定临床疗效的新型免疫疗法靶点、其机理就是阻断巨噬细胞吞噬肿瘤的障碍CD47/SIRPa这个机关。CT-0508在体外转染识别HER2的抗体、并控制在诱导炎症的M1表型。与肿瘤HER2结合后会激活CAR-M、释放激活细胞因子，令TME由冷变热。临床前实验不仅对HER2阳性肿瘤有75%的治愈率，而且对同时接种HER2阴性的肿瘤也有杀伤、功能上类似原位肿瘤疫苗。
这样一类全新疗法注定要遇到很多意想不到的难题，当年CAR-T的CRS令好几个临床几度被叫停。但这个疗法不仅从全新角度围攻肿瘤、开辟了一个新赛道，也为继续扩大细胞疗法范围增加了新的技术和宏观设施支持。HER2作为生物药最早靶点最近几年老骥伏枥，先后支持了ADC、Fc改造抗体的上市。HER2 CAR-T也显示早期临床疗效，更是双抗的最佳合伙人。想当年首创HER2药物赫赛汀根本没人看好，如今已经成为树下乘凉药物最多的靶点之一。从这个角度讲CAR-M绝对是个有益的尝试，新药开发新颖比可靠性价值更高、因为真是没有人能预测任何事。
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