3月27日，百时美施贵宝（BMS）和bluebird bio公司联合宣布，美国FDA已正式批准其BCMA 靶向CAR-T疗法上市，用于成年复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，成为首款获得FDA批准的BCMA靶向CAR-T疗法。

BCMA是近年来非常热门的靶点之一。根据2020年发表在Nature Reviews Drug Discovery的一篇综述显示，全球靶向BCMA的细胞疗法管线已超60款，是继CD19之后第二大受欢迎的明确靶标。此前，全球首个获批的BCMA靶向抗体偶联药物（ADC）——Blenrep已花落葛兰素史克（GSK）。此外，由传奇生物与强生（Johnson＆Johnson）旗下杨森（Janssen）联合开发的BCMA CAR-T疗法，已开始在FDA滚动提交生物制品许可申请（BLA）。与此同时，一批中国新锐也正在探索这一领域，由科济生物、驯鹿医疗、信达生物、亘喜生物等公司开发的BCMA靶向疗法也不断迎来好消息。

这些进展意味着，靶向BCMA的不同创新疗法正在肿瘤治疗领域绽放光彩。

治疗MM的理想靶标

B细胞成熟抗原（BCMA），也称为TNFRSF17或CD269，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的一员。BCMA主要在成熟B淋巴细胞和浆细胞中表达，在其它的正常人体细胞中基本检测不到。它与配体B细胞活化因子（BAFF）和诱导增殖的配体（APRIL）结合后，可激活NF-κB和JNK两个信号通路，是维持骨髓瘤细胞生存、分化和成熟的必需生存信号。

与其他如PD-1/PD-L1、PCSK9等热门靶点相比，BCMA靶向在研疗法专注在MM疾病治疗领域的研究备受关注。这也是BCMA最大的特点之一，它在所有MM细胞中表达，是治疗MM的理想靶点。

MM是继非霍奇金淋巴瘤之后，第二常见的血液系统恶性肿瘤。尽管近年来蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和CD38靶向抗体取得了重大进展，但几乎所有患者最终仍会复发。根据2019年一篇发表于Nature Reviews Drug Discovery的综述文章，它是无法治愈的疾病，5年生存率约为50%，这个领域对新药的迫切需求远远未被满足。

三种创新疗法的优势与局限性

据统计，目前全球有超过60个针对BCMA靶点的活跃的研发项目。其中，大多数为CAR-T细胞疗法，其次是双特异性T细胞接合器和抗体偶联药物。不同类型的创新疗法都有其潜在的优势和局限性。

CAR-T疗法：这类疗法通过对患者T细胞在体外进行工程化处理，以表达对BCMA特异的CAR，从而靶向MM细胞。它最明显的优势在于，修饰后的CAR-T细胞在单次输注后就能在人体内扩增，这可能给机体带来针对癌细胞的持久免疫力，意味着患者有望实现一次性给药并获得“治愈”。不过它的局限在于前期制造工艺复杂，从患者体内收集细胞到最后回输通常需要几周时间。另外一个潜在风险是，患者在接受细胞治疗前的预处理——淋巴切除，可能会对细胞疗法失败后的补充疗法产生影响。

BiTE：目前临床上开发的靶向BCMA的双特异性抗体，大多数是属于BiTE。它们一端与BCMA抗原结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，从而将T细胞募集到肿瘤细胞周围，进而杀伤肿瘤细胞。这类抗体比传统抗体小，但具有出色的活性。已开展的临床试验显示，BiTE治疗后的不良事件有感染和细胞因子释放综合征。这类疗法的局限在于半衰期比全长抗体短，需要静脉输注给药，同时无法在体内扩增和持续存在。