近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自阿拉巴马大学伯明翰分校的科学家们通过进行临床前试验发现，癌症药物伏立诺他、贝利司他和帕比司他或许能被重新定向用来治疗人类乳头瘤病毒（HPV）引发的感染。据世界卫生组织数据显示，2012年，HPV感染引发了全球约26.6万人因宫颈癌而死亡，相比欠发达地区而言，在发达国家中使用子宫颈抹片检查和HPV-DNA检测来进行筛查能降低感染者的死亡率，据估计，目前美国每年有1.22万名女性会被诊断为宫颈癌。

如今研究人员已经开发出了抵御HPV感染的疫苗，包括已经获批的疫苗加德西9（Gardasil 9），其能帮助机体有效抵御9种HPV亚型，这些病毒亚型会引发宫颈癌、阴道癌以及生殖器疣等疾病，但这种疫苗需要在个体进入性活跃时期之前注射，因为其对现有的HPV感染并没有治疗效果。研究者N. Sanjib Banerjee教授说道，目前我们迫切需要开发出安全、有效且廉价的治疗性制剂；非生殖器部位的上皮位点以及口腔和咽喉的上皮组织是HPV感染的位点，该病毒并不能在常规的细胞培养中繁殖，这就大大限制了科学家们对HPV病理学效应的研究。

这项研究中，研究人员通过对HPV-宿主之间的相互作用进行了多年研究发现，HPV的程序化产生依赖于上皮组织分化称为全厚的鳞状上皮组织，此外，HPV还会再度激活分化细胞中宿主DNA的复制，以便复制的蛋白和其底物能用于支持病毒DNA的扩增。研究人员通过在空气介质界面对原代人角质形成细胞培养2-3周，从而完全再生出了完全分化的人鳞状上皮细胞，研究人员将这一转变过程称之为筏式生长模型（raft culture）。2009年，研究人员开发出了HPV18感染的人原代角质形成细胞模型，其就能促进HPV18的扩增以及感染性病毒的产生，这种模型能作为一种理想的模型帮助研究人员开展潜在抗HPV制剂的临床前调查。

研究人员假设，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂能抑制HPV DNA的扩增，因为其拥有一种能干扰染色体DNA复制的机制，染色体的复制需要组蛋白的去乙酰化修饰，组蛋白就像线轴一样促进DNA缠绕，并帮助染色体和病毒基因组装配和压缩，药物伏立诺他能抑制多种组蛋白去乙酰化酶，因此其不仅能够阻止染色体的复制，还能阻止病毒DNA的复制。

利用HPV18筏式模型进行研究，研究者发现，伏立诺他能有效抑制HPV18 DNA的扩增和病毒的产生；更重要的是，该药物还能在一小部分分化的细胞中诱导细胞凋亡的发生，当染色体DNA的复制被打断后，细胞死亡常常归因于DNA的破碎，此外，研究人员还能在贝利司他和帕比司两种HDAC抑制剂中观察到相类似的结果；相比而言，在没有抑制剂存在的情况下，未受感染的筏式模型中的分化细胞几乎不会受到影响。

文章中，研究人员还检测了药物伏立诺他复核影响病毒癌基因蛋白的水平和功能，同时他们还描述了诱发HPV18感染模型发生程序性细胞死亡的分子机制；研究者Banerjee说道，HDAC抑制剂是一种能有效治疗良性HPV感染的潜在化合物，其能有效阻断病毒的扩散和传播。后期我们还需要进行更为深入的研究来证实这些药物是否还能有效应用于治疗HPV相关的机体发育不良和癌症等多种疾病中。

原始出处：N. Sanjib Banerjee, Dianne W. Moore, Thomas R. Broker, et al. Vorinostat, a pan-HDAC inhibitor, abrogates productive HPV-18 DNA amplification. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018; 115 (47): E11138 DOI: 10.1073/pnas.1801156115