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今天美国生物技术公司Relay Therapeutic宣布获得包括软银在内诸多投资者提供的4亿美元C轮融资，据说这是生物技术公司史上最大一笔C轮融资。Relay称将用这笔钱继续完善他们的技术平台和临床开发。Relay成立于2016年，此前获得5700万A轮和6300万B轮融资。

药源解析

Relay可以算是小分子版本的Moderna，都是故事讲的一流、但技术细节和项目开发进程表模糊，尽管如此还都获得大量资本支持和极高估值。Relay的核心技术是计算化学和基于结构药物设计（SBDD），但据知情者说该公司多数还是实验科学家。SBDD不是新概念，但传统的SBDD主要根据X光衍射蛋白晶体结构（也有根据溶液中NMR结构的，但主流是晶体结构），只能得到低温下晶体的瞬间结构（通常是最稳定构象）。Relay的电镜技术可以得到室温下蛋白不同瞬间的结构，即故事的主题歌“从照片到电影”。

蛋白都是动态分子，所以结合腔根据蛋白姿势（术语叫构象）的不同可能大小、形状有差异。X光得到只是在实验条件下最容易生成晶型的结构，对于成药性较好蛋白可能知道这个最稳定构象结构就足够了。但对于成药性差的蛋白可能需要知道多种构象的结构信息，因为有些结合腔可能只在不稳定构象中存在、但这可能是你唯一的希望。Relay主要就是开发针对生物功能确定、但成药性差蛋白如Kras的小分子药物，尤其是利用以前未知的新结合腔。

找到新结合腔可以通过虚拟筛选（VS）寻找配体，这可能是最有竞争优势的策略因为其它厂家未必有结合腔信息和计算化学支持。不过基于片段的药物设计（FBDD）可能最实际，这是针对成药性差靶点的一个常用技术，但缺点是即使有蛋白结构指导FBDD还是比HTS优化进度慢。Relay还有一个备用计划，即用DNA编码化合物库（DEL）筛选。DEL筛选的缺点是只能找到配体，但无法保证对蛋白功能的影响。另外如果Relay过度依赖DEL可能失去竞争优势，因为DEL有做得更好的企业（当然有结构信息是个优势）。

但是这些非经典结合腔到底有多大用现在未知。X光结构中不存在的结合腔可能只存在于高能量构象，小分子配体要成药先要帮靶点蛋白把这笔自由能债务还上。内源性配体的结合腔虽然其貌不扬，但是经过数十亿年演化、筛选得到的结构，其中奥妙并非显而易见。而随机形成的结合腔成药性要差很多。同样如果没有经过演化筛选，即使这些结合腔可以高强度与小分子结合也未必对蛋白功能有影响、不会改变生物功能。即使存在影响功能的结合腔，如何找到小分子配体也还面临不少问题。找到Kras高效配体本身就是一个巨大障碍，今年专门寻找难成药靶点药物的Warp Drive Bio关门投奔到Revolution门下。

如果能找到高强度、高过膜性Kras配体无疑是个重要贡献，但这只是药物发现的第一步，后面还有很多障碍。Relay的CSO Murcko曾是福泰的创始人之一，董事长Borisy曾是CombinatoRX的CEO。福泰当年是最早以SBDD为技术平台的生物技术公司，但30年之后福泰的支柱产品是用细胞表型优化得到的几个CFTR药物。CombinatoRX的核心技术是其用于寻找复方组合的独特细胞筛选平台，结果新型组合一个没找到、公司几经倒手最后被印度仿制药企业太阳药业收购。虽然这些技术难题不意味着这不是个值得探索的方向，但Relay是否值得创纪录的C轮融资、这个技术平台和已有技术比到底有多少优势却是可以商榷。

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