作者:知行
2019年6月6日,Vertex宣布与CRISPR达成合作及收购Exonics,旨在将基因编辑技术应用到DMD的治疗。由此,Vertex正式加入DMD研发圈,与Sarepta、Pfizer和Solid同台竞争,除此次合作外,本文还简述了DMD及其研发管线,献给读者。
Vertex + CRISPR + Exonics,进击DMD领域
根据6月6日的协议,
1)合作,CRISPR将会收到1.75亿美元的预付款,作为回报,Vertex将获得其用于开发DMD(杜氏肌营养不良症)和DM1(强直性肌营养不良1型)基因疗法,而应用到的CRISPR/Cas9技术、新型内切酶、AAV载体等的全球独家作用权,且按照DMD和DM1产品的开发或商业化程度,CRISPR会累计收到10亿美元的款项;
2)收购,Vertex将以2.45亿美元的预付款,以及7.55亿美元的DMD和DM1产品的里程碑款项收购Exonics全部股份。
这并非Vertex与CRISPR的首次合作,此前他们曾在镰刀形红细胞贫血症和β-地中海贫血的共同开展基于CRISPR的临床I期试验。
此次的收购对象,Exonics成立于2017年2月,致力于开发SingleCut CRISPR基因技术,旨在修复DMD等其他神经肌肉疾病的致病基因突变。Exonics还未进行临床试验,但在DMD犬模型中,SingleCut CRISPR基因技术将骨骼肌中的抗肌萎缩蛋白恢复至正常水平的92%。
DMD的那些事
杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一种罕见的慢性肌肉萎缩致死性疾病,平均每5000名男婴就有1人受到影响。据估计,美国约有1.5万名男孩患有DMD,全世界估计有30万名患者。DMD患者在3-5岁出现相关症状,7-12岁彻底丧失行走能力,20岁左右会因为心肌、肺肌无力而死亡。
DMD是X染色体上抗肌萎缩蛋白(dystrophin,约260万个碱基和多达79个外显子)基因突变引起的,最常见和最严重的肌营养不良症,患者不能正常表达抗肌萎缩蛋白,其是帮助稳定和保护肌纤维的关键蛋白质。如果没有这种"减震器",细胞会逐渐退化并且死亡,导致心肌病和呼吸衰竭而过早死亡。
从致病机理上讲,DMD的治疗可分为直接和间接疗法,直接疗法包括:Gene- addition(AAV)、Exon skipping(外显子跳跃)、Genome editing(CRISPR-Cas9)、Stop codon readthrough和干细胞治疗;间接疗法包括:Anti-inflammatory compounds(皮质激素,prednisone,prednisolone,deflazacort)、抗氧化剂、血管舒张剂和肌肉抑制素抑制剂。
DMD的直接病理(黑线)和间接病理(红线)
DMD研发管线,基因疗法独领风骚
FDA批准了两款DMD疗法,分别为2016年上市的eteplirsen(exondys 51),针对51号外显子,可以治疗13%的DMD患者,另一款为2017年上市的皮质激素Emflaza(deflazacort)。此外,EMA于2014年批准了全球首款DMD终止密码子疗法Ataluren。
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