编译:newborn
日本药企安斯泰来近日宣布,评估fezolinetant用于绝经后女性治疗中度至重度血管舒缩症状(VMS,如更年期相关的潮热和盗汗)关键性III期临床研究SKYLIGHT 1已启动首例患者给药。
血管舒缩症状是由体温调节失去控制引起的。大脑中的体温调节中心由Kisspeptin(亲吻素)/神经激肽B(NKB)/强啡肽(KNDy)神经元支配。KNDy神经元的活动受神经激肽3受体(NK3R)的激活刺激、受雌激素负反馈抑制。更年期雌激素水平的下降会扰乱这种平衡,导致VMS。
Fezolinetant是一种选择性神经激肽-3受体(NK3R)拮抗剂,目前正开发作为一种口服、非激素类疗法,用于更年期相关血管舒缩症的治疗。Fezolinetant的作用机制是通过阻断NKB信号传导,使KNDy神经元活动正常化,从而调节体温调节中枢,降低潮热发生频率和严重程度。
图片来源:chemsrc.com
Fezolinetant由比利时生物技术公司Ogeda研制,安斯泰来于2017年5月以8亿欧元将Ogeda收购。这项交易是由一项IIa期临床研究结果所推动,在该项研究中,治疗12周后,fezolinetant将更年期相关血管舒缩症最常见的症状——潮热显著降低了93%,安慰剂组降低54%。此外,在同一时间点,fezolinetant将潮热严重程度降低了70%,安慰剂组降低23%。
今年3月,安斯泰来在内分泌学会年度会议上进一步公布了fezolinetant IIb期研究的数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围控制研究。入组患者为每周经历至少50次中度至重度潮热的40-65岁绝经后女性。研究中,共356例患者随机分配至任一剂量组:安慰剂;或fezolinetant 15mg、30mg、60mg、90mg,每日两次(BID);或fezolinetant 30mg、60mg、120mg,每日一次(QD)。
结果显示,大多数试验组同时在第4周和第12周,VMS发生频率和严重程度的平均下降达到了美国FDA推荐的4个共同主要终点。在第4周和第12周,与安慰剂组相比,大多数fezolinetant治疗组中度至重度VMS发生频率和严重程度的平均变化具有统计学显著差异。该结果在整个12周治疗期内保持不变,但一旦停止治疗,平均变化就会恢复至基线水平。
具体数据为:与安慰剂相比,fezolinetant显著降低了VMS的发生频率(第4周时:BID剂量组和QD剂量组与基线相比VMS每日频率平均降低1.9-3.5次、2.5-3.0次;第12周时:BID剂量组和QD剂量组与基线相比VMS每日频率平均降低1.8-2.6次、2.1-2.6次)。到第12周时与基线比较,BID剂量组VMS发生频率降低74.3%-86.9%,QD剂量组降低75.1%-77.9%,安慰剂组降低55%。
此外,与安慰剂相比,fezolinetant有效缓解了VMS严重程度(第4周时:BID剂量组和QD剂量组VMS严重程度平均每日变化为:-0.5至-1.0、-0.4至-0.7;第12周时,BID剂量组和QD剂量组VMS严重程度平均每日变化为-0.3至-0.6、-0.2至-0.5)。安全性方面,总体治疗出现的不良事件发生率在各组间相似,大多为轻度或中度,没有死亡或治疗相关的严重不良事件报告。
|