今日，美国FDA批准罗氏（Roche）公司开发的NTRK，ROS1和ALK抑制剂Rozlytrek（entrectinib）上市，治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者，以及携带ROS1基因突变的非小细胞肺癌患者。这也是美国FDA批准的第三款“不限癌种”的抗癌疗法。自从去年Loxo Oncology/拜耳（Bayer）公司联合开发的TRK抑制剂Vitrakvi（larotrectinib）获批以来。“不限癌种”抗癌疗法得到了广大业界人士和患者的关注。还有哪些“不限癌种“疗法即将问世？“不限癌种“的抗癌疗法发展的前景如何？今天的这篇文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，与读者分享这些问题的答案。

“不限癌种“疗法的理论基础和面对的挑战

我们知道，基因突变是驱动正常细胞癌变的关键。近年来高通量测序技术的进步，让我们获得了许多对癌症背后的分子生物学机理的洞见。基于这些洞见，我们对癌症的分类不再局限于癌症起源的组织，而是基于肿瘤细胞携带的特定基因变异。这一基于分子生物学生物标志物的分类方法加快了靶向疗法的开发，而“不限癌种“的抗癌疗法可以说是靶向疗法中比较特别的一个分支。这些靶向疗法的靶点在起源于不同组织的多种癌症中存在，而且”不限癌种“疗法能够在多种癌症类型中表现出卓越的疗效。

例如去年获批的Vitrakvi在携带NTRK基因融合的患者中能够达到81%的总缓解率。而刚刚获得FDA批准的Rozlytrek在这类患者中也能够达到57.4%的总缓解率。获得缓解的实体瘤患者包括非小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤等等。然而，在这些癌症患者中，携带NTRK基因融合变异的患者不到患者总数的1%。因此，Vitrakvi和Rozlytrek虽然能够“广谱”治疗多种癌症，但是适合接受治疗的患者人数并不多，他们需要接受特定伴随诊断检测来确认肿瘤中携带着NTRK基因变异。

那么，有没有可能找到既能够“不限癌种“治疗多种癌症，也能够治疗大多数患者的真正”广谱“抗癌药呢？对此，业界专业人士的预测并不乐观。因为，癌症之所以难于治疗，因为它具有非常强的异质性，这意味着每个癌症患者之间，身体不同部位的肿瘤之间，甚至一个肿瘤中的不同癌细胞之间，都存在着基因变异上的差异。这导致很多靶向疗法只能对特定组织起源的肿瘤起作用，而无法扩展到”不限癌症“的范围。

例如，激活性BRAF基因突变出现在50%的黑色素瘤患者和10%的结直肠癌患者中。然而，BRAF抑制剂虽然在携带BRAF基因突变的黑色素瘤患者中取得了良好的疗效，在结直肠癌患者中却没有作用。后续研究发现，在结直肠癌中抑制BRAF导致EGFR信号通路的激活，从而继续驱动癌细胞的分裂。而黑色素瘤细胞中表达的EGFR水平很低，因此这一反馈回路没有被激活。这种不同肿瘤之间的异质性是阻碍“不限癌种“疗法开发的重大障碍。

而且，构成不同组织的细胞在发育过程中分化为不同的谱系（lineage），这些分化过程会让不同组织中的细胞对同一信号通路的依赖性发生变化。这意味着，即使不同组织中的细胞在基因突变上没有差异，它们对同一种药物的敏感性也会发生改变，给开发“不限癌种”疗法进一步增加了难度。