一项数据表明，在所有进入临床试验的抗癌药中，高达97%的药物最终会在临床试验里遭遇滑铁卢。分析下来，其原因无外乎是严重的副作用，或是缺乏实际疗效。如果说有少数一些药物会遇到这样的问题，或许还能理解。但如此高的比例，则让人难以解释。

最近，来自知名的冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）的一支团队找到了潜在的一个原因：很多抗癌药物，可能从源头就设计错了……

这个发现最初源自一场意外。在筛选抗癌的靶点时，这支团队的科学家们发现了一个奇怪的现象。在很多先前发表的论文里，其他学者都认为一种叫做MELK的蛋白质对于癌细胞的生长有着不可或缺的作用。但经过CRISPR基因编辑后，缺乏MELK的癌细胞看起来却活得好好的……

“让我们感到非常惊讶的是，这些癌细胞居然没有死，”本研究的通讯作者Jason Sheltzer教授说道：“它们看起来就好像一点都不在乎MELK。”

这就很耐人寻味了。要知道，先前的科学家们已经开发出了一种叫做OTS167的药物，用来抑制MELK的功能。它已经进入了2期临床试验，在真实的患者中检验疗效了。如果彻底敲除MELK都不会影响癌细胞的生长，仅仅抑制MELK的功能，又能起到什么效果呢？

别说，还真有效果！在细胞实验中，添加上OTS167，果然能杀死癌细胞。更有趣的是，在敲除了MELK的癌细胞里，OTS167同样拥有强力的抗癌效果。

基于这个发现，研究人员们做出了推论：首先，OTS167的确能抑制MELK蛋白。其次，MELK蛋白和癌细胞的生长没有关系，缺了它，癌细胞照样活得好好好。因此，OTS167一定是通过其他未知的渠道，起到了抗癌的效果。

那么像OTS167这样的歪打正着，究竟是一个罕见的特例，还是一个更为普遍的现象？为了回答这个问题，研究人员们又对一些作用机制不甚明确的药物进行了研究。引人深思的是，他们又找到了10个类似的例子。

▲本研究又找到了10个类似的例子（图片来源：参考资料[1]）

“按设想，这些药物应该能抑制癌细胞里某些特定蛋白的作用。但实际上，大部分药物都没有按报道的方式起作用。” Sheltzer教授点评道。

要知道，有180多篇论文表明这些药物应该是有效的。而且，已经有29项临床试验正在评估这些药物的有效性，接受治疗的患者超过了1000名。如今，这项研究告诉我们，这些药物就算有效，它起作用的方式也和我们想得不一样。

科学家们指出，究其原因 ，是早期筛选过程中的“脱靶效应”。过去，人们往往使用RNAi技术来评估某个特定靶点的重要性。但RNAi技术存在潜在的脱靶效应，往往会抑制其他蛋白质的表达。也就是说，当我们觉得某个蛋白起到了杀死癌细胞的作用时，真正起作用的可能是其他蛋白。

举例来说，科学家们发现了一种叫做OTS964的PBK蛋白抑制剂，但后者其实对癌细胞的生长并不重要。后续的筛选发现，OTS964还是一个强力的CDK11抑制剂，这就一下子说通了：CDK11是一类与基因转录和染色体分离等进程有关的蛋白，先前还没有任何能够靶向它的药物。能够找到它的抑制剂，真可以说是误打误撞！