今日，Seattle Genetics公司宣布，其HER特异性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂tucatinib，在治疗局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的关键性3期试验HER2CLIMB中，达到试验的主要和关键性次要终点。Seattle Genetics公司计划于2020年第一季度向美国FDA递交新药申请（NDA）。

HER2是一种属于人表皮生长因子受体家族的蛋白，它在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌等等。HER2介导细胞生长，分化和存活，能促进癌细胞的侵袭性扩散。大约有15％至20％的乳腺癌是HER2阳性。与HER2阴性癌症相比，HER2阳性肿瘤更具攻击性，并与较短的生存时间，较差的总体存活率，更高的复发风险以及中枢神经系统疾病（脑转移）有关。大约30％至50％的HER2阳性乳腺癌患者会随着时间的推移发生脑转移。虽然目前已有的靶向治疗药物改善了HER2阳性乳腺癌患者的疾病进展和生存率，但患者仍然需要能够针对转移性疾病（包括脑转移），并且可以长期耐受的新疗法。

Tucatinib是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高选择性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用。以往的研究显示，不论是作为单一疗法还是与化疗和其他HER2靶向药物联合使用，tucatinib都显示出了抗癌活性。此前，美国FDA已授予tucatinib孤儿药资格，用于治疗携带脑转移瘤的乳腺癌患者。

▲Tucatinib分子结构式（图片来源：Ed (Edgar181) [Public domain]）

共有612名患者参与了该项名为HER2CLIMB的3期临床试验。该试验是一项随机，双盲，含活性对照组的关键性临床研究，旨在比较tucatinib联合标准治疗药物曲妥珠单抗（trastuzumab）和卡培他滨（capecitabine），与曲妥珠单抗和卡培他滨联用相比，在治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效与安全性。参与该试验的患者已接受过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗（pertuzumab）和ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）的治疗，并有47%携带脑转移瘤的患者。

试验结果显示，加入tucatinib的三联组合疗法显著提高患者的无进展生存期（PFS），与trastuzumab和capecitabine的联用疗法相比，将患者的疾病进展或死亡风险降低46%，达到试验的主要终点。此外，与trastuzumab和capecitabine的联合疗法相比，三联疗法改善了患者的总生存期（OS），将死亡风险降低了34%。在携带脑转移瘤的患者中，三联疗法也表现出了优秀的PFS，将这类患者的疾病进展或死亡风险降低52%，达到了试验的关键性次要终点。该试验的详细数据将在未来的科学会议上公布。

Seattle Genetics公司首席医学官Roger Dansey医学博士说：“该试验证明了加入tucatinib的三联组合疗法在治疗转移性HER2阳性乳腺癌患者和携带脑转移瘤患者中，具有潜在的临床效益。基于这些发现，我们计划在2020年第一季度向FDA递交新药申请，希望可以尽快为患者提供新的治疗选择。”