近日，一项刊登在国际杂志The New England Journal of Medicine上的研究报告中，来自北京大学-清华大学生命科学联合中心邓宏魁研究组、解放军总医院第五医学中心陈虎研究组及首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组的研究人员通过联合研究发表了题为“CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia”（利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建）的研究论文，这项研究成果标志着世界上首例通过基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病患者的案例由我国科学家成功完成了！

CCR5修饰的HSPCs的移植

图片来源：Lei Xu et al. N Engl J Med 2019 DOI：10.1056/NEJMoa1817426

我们都知道，如今CRISPR-Cas9基因编辑工具对哺乳动物细胞的基因组进行编辑已经被广泛使用了，该技术展现出了潜在的临床使用前途，而且目前研究人员已经开始利用该技术来探寻基于CRISPR的疗法治疗人类疾病的安全性和可行性。CCR5是HIV-1感染人体的一个保护性靶点，CCR5缺失的血细胞常常对HIV-1的感染有很大的抵抗力；有研究表明，当将携带天然CCR5突变的造血干细胞和祖细胞（HSPCs，hematopoietic stem and progenitor cells，造血干祖细胞）进行同种异体移植后（allogeneic transplantation）就能长期根除HIV-1，因为CCR5是HIV进入机体的关键共受体，这些事例或许就增加了一种可能性，即移植携带人工破坏CCR5的细胞或能作为一种新方法来制造对HIV-1感染耐受的细胞。

此前研究中，研究人员建立了一种无病毒的CRISPR基因编辑系统，其能产生CCR5被破坏的人类HSPCs，效率能达到27%；在动物模型中，这些CCR5修饰的HSPCs能产生一种对HIV-1感染耐受的强大免疫系统；这项研究中，研究人员将CRISPR编辑的CCR5被剔除的造血干祖细胞（HSPCs）移植到HIV-1感染且患有急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者中，研究者发现，患者的ALL能够得到完全缓解（完全供体嵌合），而且携带CCR5被剔除的供体细胞能在患者体内存活长达19个月以上，同时患者并未出现于基因编辑相关的不良反应。在患者抗逆转录病毒治疗中断期间，携带CCR5被剔除的CD4+ T细胞的比例略有增加，尽管研究人员实现了CRISPR编辑的HSPCs的成功和长期移植，但淋巴细胞中CCR5被破坏的比例仅有5%左右，这还需要研究人员后期进一步深入研究。

2017年邓宏魁课题组对该技术体系进行了优化，同时致力于该技术的临床应用，目前已经通过原解放军第307医院伦理委员会审批，在ClinicalTrials.gov网站上进行了临床研究注册(NCT03164135)。这项研究中的患者分别在2016年5月14和5月16倍诊断为HIV-AIDS和ALL（T细胞型），患者体内病毒载量为8.5*106拷贝/毫升，CD4+ 细胞计数结果为528*106/升，患者随机使用抗逆转录病毒药物进行治疗，即每天300 mg拉米夫定、300 mg的替诺福韦、每天两次洛匹那韦-利托那韦（400mg洛匹那韦和100mg利托那韦），治疗1年后患者体内的HIV-1感染能得到有效控制，且血清中检测不到病毒RNA的存在（即小于40拷贝/毫升）；患者同时还接受了6个疗程的ALL标准化疗，化疗使得患者的症状得到了完全缓解，通过流式细胞技术进行检测后，患者在化疗第5个第6个疗程之前的微小残留病（minimal residual disease）分别为3.10%和0.04%，6个疗程后微小残留病检测不到了（小于0.01%）。供体为一名33岁来自中国骨髓捐献计划中的男性捐献者，其携带有未突变的CCCR5基因，其与受体具有完全匹配的HLA（组织相容性抗原），2017年9月。患者接受了异体造血干祖细胞移植。