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文 | 禾木
2019年接近尾声，回顾一下今年刷屏的明星药。
NO.1
AMG-510——全村的希望
AMG-510火得出人意料，也火得情理之中。作为产业界研究RAS通路30多年后首个进入临床的KRAS G12C候选药物，AMG-510在今年ASCO大会上的蹿红，就像隐没在深山的小村落里突然考出来一个清华大学生一样吸引眼球。
RAS基因家族是发现最早、突变概率最高的人类致癌基因，有KRAS、NRAS、HRAS三个成员，其中又以KRAS突变最为流行，占85%。一直以来，RAS蛋白被认为是“不可成药”的靶点，因为RAS蛋白表面光滑没有小分子结合口袋。而AMG 510是通过结合KRAS蛋白表面隐藏的沟槽来发挥作用，可以与突变的KRAS蛋白上的半胱氨酸发生不可逆结合，从而使KRAS进入失活状态。
ASCO2019大会公布数据时，AMG 510入组了35例既往接受过至少2线治疗的KRAS G12C突变患者，包括14例NSCLC患者，19例CRC患者，2例其他类型肿瘤患者。在10例可评估的NSCLC患者中，有5例部分缓解，4例疾病稳定，疾病控制率达到90%，其中1例获得PR的患者在读取数据后病情继续改善，在第18周获得完全缓解。在18例可评估的CRC患者中，13例疾病稳定。
ESMO2019大会公布数据时，AMG510入组了76例KRAS G12C突变的实体瘤患者。在13例疗效可评估（给药剂量960mg/d）的NSCLC患者中，有7例部分缓解，6例疾病稳定，疾病控制率为100%，疗效与此前相当。但是在12例疗效可评估CRC患者中，只有1例部分缓解，10例疾病稳定，疾病控制率为92%。虽然对NSCLC疗效可观，但是AMG510对结直肠癌的疗效引起投资人担忧。
考虑入组的患者经过2线重度治疗以及观察病例数和时间都不充分，我们可以对AMG510的后续数据保持关注和期待。毫无疑问，AMG510具有里程碑意义，大家似乎从它的身上看到了针对KRAS突变肿瘤这一难题的破解之道，也让PD-1之后积压的投资热情又找到了一个新出口。诸多KARS概念项目在AMG501之后纷纷上马启动开发。截至目前，NextPharma收录的KRAS相关项目已经达到了22个。
KRAS突变多见于实体瘤，特别是胰腺癌中的突变率高达97%。而特定位点的KRAS G12C突变在NSCLC中的发生率大约为13%，在结直肠癌中大约为3%-5%，在其他实体瘤中大约为1%-2%。美国每年大约有3万例新确诊的KRAS G12C突变癌症患者，这个市场还是非常诱人的。
NO.2
奥拉帕利——下一个神药
Lynparza（奥拉帕利）之所以被列为2019年最受关注的明星药物，除了其凭借卵巢癌、乳腺癌适应症取得亮眼销售成绩外，还因为其在胰腺癌、前列腺癌领域取得了具有重大临床意义的突破，极大拓宽了PARP抑制剂的市场边界。
今年6月的ASCO大会期间，III期POLO研究公布积极结果。奥拉帕利作为一线维持疗法用于铂化疗后疾病未发生进展的生殖系BRCA突变（gBRCA+）转移性胰腺癌患者，显示奥拉帕利作相比安慰剂使胰腺癌患者的无进展生存期翻倍（7.4 vs 3.8个月），疾病进展风险降低了47%（HR 0.53），1年无进展生存率翻倍（33.74% vs 14.5%），2年无进展生存率翻倍（22.1% vs9.6%）。
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