文 | 王世薇

近一个世纪以来，诊疗技术持续迭代在许多情景下已经改善肿瘤患者的生存条件。然而，肿瘤脑转移始终是现代抗癌治疗的一大挑战。由于血脑屏障的存在，大部分抗癌药的入脑率都很低，达不到疗效浓度。据统计，仅美国每年就有近30万肿瘤脑转移新增病例，他们的平均生存期仅为13-15个月，而5年生存率则不到5%。

临床上，现有条件下对脑转移病人的标准疗法是放射治疗。传统放疗副作用极大，患者预后生活质量急剧下降，而化疗的选择也仅限于替莫唑胺或类似物。

11月底，国内一家聚焦小分子药物研发的生物医药创新企业璧辰医药(ABM Therapeutics）宣布其自主研发的用于治疗多种恶性肿瘤及脑转移的新一代BRAF抑制剂ABM-1310获得美国食品和药物管理局（FDA）临床试验许可，即将开启一期临床试验。这个消息在国内新药研发领域引发不小关注，动脉网第一时间联系上璧辰医药创始人陈晨博士，请他分享了公司得以开发入脑靶向药的独特技术优势和研发策略。

璧辰医药成立于2015年，在美国和中国均设立了运营中心。自成立以来，璧辰医药通过自主研发及与CRO公司深度合作，聚焦可突破血脑屏障的入脑药物构建了丰富的研发管线。

陈晨博士告诉动脉网，璧辰医药将招募BRAF V600E/K基因突变患者, 并在美国知名癌症中心启动刚刚获批的临床试验。“这是我们在美国申报的第一个临床项目。”陈晨博士表示，公司正在成为抗癌药物和其他入脑小分子药物的开发平台，并积极寻找临床前和临床阶段的多层面、多维度的合作。

脑转移是肿瘤治疗难以触达的最后一公里

脑肿瘤被分为原发性和转移性两种类型，两者患者比例约1:20。陈晨博士指出，肺癌、乳腺癌等主流器官肿瘤患者后期发生脑转移的情况十分常见，“以肺癌为例，国内肺癌患者多由吸烟诱发，肿瘤细胞具有极强侵略性，很容易转移到大脑中。”

随着影像学发展，原发性脑肿瘤可以通过外科手术治疗，转移性脑肿瘤分布分散，通常不满足手术条件。此外，大脑环境富氧富糖和血脑屏障等器官条件的特殊性，增加了转移性脑肿瘤药物治疗难度。

一方面，人体大脑只占人体3%左右的质量，运行中却消耗了超过20%的氧份和糖，富氧富糖环境让脑部肿瘤细胞得以快速生长；另一方面，入脑血管内表皮细胞紧密排列而成，高表达磷-糖蛋白转运体，丰富蛋白填补了细胞间的空隙，将氧气、糖分之外的物质阻隔在外。由于大脑中神经元等细胞自我维持能力强，往往只有借助葡萄糖载体，或者体量小、结构稳定、水溶性好的小分子药物有可能穿透血脑屏障进入大脑，大部分药物浓度往往无法达到治疗水平。

“在过去长达50年中，FDA没有批准任何一款肿瘤脑转移新药上市，药物治疗在延长肿瘤脑转移患者生存期方面的表现不尽人意。”直到2018年ASCO大会，ALK抑制剂阿来替尼在与第一代ALK抑制剂克唑替尼头对头的临床试验中，显示将有肺癌脑转移病人的中位无进展生存期从7.4个月延长到27.7个月，首次在临床上验证了证明入脑抗癌药实现近400%的疗效改善。