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新闻事件
今天AZN和三共在SABCS年会上公布了其HER2 ADC药物trastuzumab deruxtecan (DS-8201)的一个叫做Destiny-Breast01的二期临床结果。这个单臂试验招募184位对已有HER药物、包括罗氏ADC药物Kadcyla耐药的HER2阳性乳腺癌患者，结果8201在这些平均失败6种疗法的患者产生61%应答率、其中11位患者为完全应答。中值应答时间为14.8个月，PFS为16.4个月。这个数据与一期临床的60%应答率基本一致，是历史数据的2-3倍。虽然有14%患者发生肺损伤但专家估计即使有这个黑框警告也不大会影响这个产品的使用。这个产品峰值销售预计可达45亿美元。
药源解析
HER2是最早的实体瘤靶点之一，赫赛汀则是最早的抗体药物之一、也是最成功的实体瘤药物之一。赫赛汀之后陆续上市了HER2/HER3二聚抑制剂Perjeta、ADC药物Kadcyla、最近又有Fc改良的margetuximab，或者显示优于赫赛汀或者显示赫赛汀耐药后的疗效。HER2双特异抗体ZW25则在乳腺癌以外多种HER2阳性实体瘤显示不凡早期疗效。显然使用HER2的最佳办法仍在探索中，使用哪种杀伤武器、如何选择性进入HER2细胞仍然有优化空间。这些后续药物也将令HER2这个老靶点继续改善患者生存，继续令厂家获取大量利润。
这个8201目前看有望成为HER2新星，不仅在末线疗效很好、这个产品还将与其它HER2产品争夺早期人群和MBC以外人群。8201为何如此有效可能需要更多的研究才能搞清楚，现在的主流解释是因为ADC携带的细胞毒药物密度较高（7-8个），另外因为是可水解链接所以可与抗体分离、进入相邻肿瘤细胞更容易。但是临床前研究显示这个药物在细胞中毒性非常一般、在某些裸鼠肿瘤模型也基本无效，这与其ADC直接杀伤机理有些相悖。但是在免疫功能正常的小鼠模型中8201疗效优异，不仅清除表达人HER2的小鼠肿瘤细胞、而且产生免疫记忆可以停药后阻止新移植的肿瘤。这个免疫记忆不仅可以识别HER2、就连不表达HER的同样肿瘤也无法生长，可以说8201激活过的免疫系统已经杀红眼了。
HER2抗体的IO作用早有人提出，但如何切入并无良策。连PD-1、CTLA4抗体这类主流IO药物对乳腺癌效果都不很好，HER2抗体IO能贡献多少难以估计。虽然Kadcyla也是ADC、但细胞毒部分与8201不是一个机理，这个杀伤机理可能免疫原性更强、8201本身细胞毒性较低也可能减少了对免疫细胞的误伤。最近几年制药工业上穷碧落下黄泉地寻找新型免疫疗法但目前两手空空，这个本来以为完全依赖直接杀伤的ADC药物却可能是个高效IO疗法。虽然这个结局估计没人会介意，但也反映了新药发现准确判断有多难。
根据早期数据判断新机理药物的成功如同审讯一个语无伦次喝醉的罪犯，你很难判断哪句话是真的、哪句话是胡说。这并不是说谁在造假、而是早期数据本身高度复杂。肿瘤可以抵御很多貌似致命的侵犯、而真正致死的武器看起来却并不一定很吓人，如PD-1抗体在临床前很多模型的疗效非常一般。HER2这个巨大金矿开始时并不太引人注目，据说当年基因泰克连开发赫赛汀都犹豫了很久。所以AZN今年初以13.5亿首付、总值69亿美元获得8201的日本以外全球权益还是显示了相当的魄力。虽然一期临床效果不错，但毕竟这是个有多个大小分子药物的老靶点、毕竟已经有一个HER2 ADC上市。而且临床前数据也不是非常耀眼，一期临床结果也不总能重复。当然也可能AZN新任研发老大Baselga确实眼光独到，在马群中多看了这匹千里马一眼。
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