原创： 曼话

CDK4/6全称为Cyclin-dependent kinases 4 and 6，即细胞周期蛋白依赖性激酶4/6，是细胞周期的关键调节因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的过渡中发挥了关键作用。CDK4/6在许多癌症中过度活跃，导致细胞增殖失控。

细胞周期与CDK4/6抑制的作用（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology[1]）

全球首个上市的CDK4/6抑制剂Palbociclib（Ibrance）于2015年被美国FDA批准用于治疗HER2阴性、ER阳性乳腺癌，现已在包括欧洲、中国、日本在内多个地区/国家获批。自上市以来，Palbociclib年销售额节节攀升，2018年为其开发商辉瑞创收了41.18亿美元。

图片来源：Science

然而，根据12月13日发表在Science杂志上的一篇最新论文[2]，该药发挥疗效背后的机制并不完全是科学家们最初所认为的那样。

这一发现来自加州大学圣克鲁兹分校的生物化学教授Seth Rubin及其同事对与Palbociclib相互作用的蛋白质分子结构的研究。研究小组认为，弄清Palbociclib的机制对于理解为何某些癌症患者会对该药耐药非常重要。

具体来说，在该研究中，Rubin教授实验室聚焦于CDK4。该激酶通过与其它蛋白相互作用失活名为Rb（retinoblastoma protein）的蛋白来驱动细胞增殖。Rb是一个“看门人”，其活跃形式可阻止细胞通过细胞生长和分裂周期发展。

选择性CDK4/6抑制剂的化学结构（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology[1]）

Palbociclib及相似药物ribociclib和abemaciclib（这两款CDK4/6抑制剂均于2017年获FDA批准治疗乳腺癌）被设计用于靶向CDK4并阻止其灭活Rb。这些药物都是通过测试它们靶向纯化的CDK4/6- cyclin D1 (CycD1)复合物开发而来（CycD1是一种激活CDK4的蛋白）。而Rubin教授对参与调节CDK4的另一蛋白p27很感兴趣（p27蛋白被认为是一种CDK抑制剂），因此，他的团队决定研究CDK4、CycD1和p27三蛋白复合物（three-protein complex）在细胞中出现时的结构。

p27-CDK4-CycD1复合物的结构（图片来源：Science）