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文丨柯柯
近日，罗氏暂停了RNA药物tominersen（RG6042）用于治疗亨廷顿舞蹈症（HD）的一项1期临床试验（BP40410）。据称，此次试验暂停的原因是发生了两次鞘内导管相关感染的严重副作用事件（SAE）。
BP40410是一项开放标签、适应性多剂量临床研究，旨在研究RG6042在脑脊液和血浆中的药代动力学和药效学以及鞘内给药对HD患者的安全性和耐受性。研究入组20例25-65岁HD患者，将RG6042分为三个剂量等级，三组患者均通过鞘内注射方式在第1天和第29天给予相同剂量水平药物，以监测患者脑脊液中亨廷顿蛋白突变体（mHTT）降低的时程和恢复曲线。主要终点为随访6个月内患者脑脊液和血浆中RG6042的浓度、脑脊液中mHTT的浓度。次要终点为不良事件的发生率和严重程度、具有自杀意念或行为的参与者百分比、药物抗体的发生率等。
此前一项针对RG6042为期15个月的开放标签扩展研究的初步数据显示，约每两个月一次的该药物治疗达到或超过了有关组织定义的mHTT蛋白降低水平，且耐受性好。一项I/II期临床数据还指出，接受RG6042治疗3个月后，患者脑脊液中mHTT蛋白水平平均降低40%，最高达60%，并有约70%的患者在最后测量时mHTT水平仍处于下降趋势。此外，与健康对照者相比，HD患者脑电图显示的大脑活动异常低下，但是接受RG6042治疗似乎可以逆转大脑活动不足。
尽管没有给出有关暂停试验的详细信息，但Clinicaltrials.gov网站显示，严重不良安全事件与试验药物本身无关。该药物的其他试验也均未受到影响，其中包括一项国际III期试验，该试验有望在2022年提供主要数据。
Ionis产品管线中Tominersen在研状态
来源：公司官网
SVB Leerink的分析师Mani Foroohar在给投资者的报告中写道：“此次研究暂停不应对GENERATION-HD1关键研究产生影响，因为这项关键研究是无需伴随使用导管、通过鞘内注射进行给药的。这次这项规模较小的研究被暂停，或推动罗氏修改方案，以减少导管使用在患者体内的时间，或改善程序技术。”
伦敦大学学院临床神经病学教授、UCL亨廷顿氏病中心主任、Tominersen临床试验研究人员Sara Tabrizi在2月的计划更新中曾表示，“Ionis、罗氏和HD研究界将继续为这种无法治愈并最终致命的疾病寻求可能有效的治疗方法。尽管还有许多工作要做，但目前已经取得了长足的进步。”
HD是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，目前还没有治愈的方法。在美国，约有41,000例有症状的HD患者，超过200,000人有遗传疾病的风险。HD的症状被描述为类似于肌萎缩侧索硬化、帕金森氏症和阿尔茨海默氏症，会逐渐丧失智力和身体控制能力。该病通常出现在30-50岁之间，并在10-25年内恶化。最终，患者死于肺炎、心力衰竭或其他并发症。
Tominersen由Ionis公司研发，是一种反义药物。反义药物通常包含信使RNA（mRNA）非编码链的一部分，而该mRNA可以将DNA转化为蛋白质。反义药物附着在mRNA上并使其失活，从而阻止了特定基因搅动其编码的任何蛋白质。通常，HD患者第四号染色体上的亨廷顿基因中CAG三核苷酸序列的扩增引起的，该序列会产生有毒蛋白质，并在细胞内逐渐聚集形成大分子团，从而破坏大脑中的神经元。Tominersen就是使用了反义药物的作用机制，旨在减少导致亨廷顿氏病发生的亨廷顿蛋白产生。
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