近日，业内传来一条重量级的新闻。美国FDA宣布拟对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的新药研发监管进行革新，相关草案已对外公示。今天，药明康德微信团队也将和各位读者分享其中的一些要点。

该文件指出，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前人类的一大顽疾，也是北美洲最为常见的慢性肝病。随着时间的进展，这种疾病会发展为NASH，最终导致肝硬化，威胁生命。不幸的是，目前我们尚没有获批的NASH疗法。考虑到这一疾病的流行性和致死性，FDA认为这一疾病有着重大的医疗需求。因此，我们需要能够延缓、终止、甚至逆转疾病的创新疗法。

对于新药开发人员，FDA提出了几点考量。

首先是一些普遍的考量。美国FDA鼓励研发人员使用动物模型筛选潜在新药。如果新药分子在动物模型中展现出肝毒性，研发人员需要在新药开发的早期阶段对药物的肝毒性进行考量。在药物的耐受性和安全性通过初步验证之前，肝功能异常的患者不得进入早期临床试验（比如1期临床试验或概念验证性临床试验）。此外，研发人员还需要在研发早期评估药物的药代动力学，找到合适的使用剂量。

其次是一些关于2期临床研发的思考。对于早期的2期临床试验，FDA鼓励研发人员先进行概念验证性试验，再开启大规模的临床项目。只要从科学性上站得住脚，在概念验证性试验中，非侵入性的疾病特异生物标志物、AST与ALT等常规指标、以及影像评估均可以作为临床终点。此外，研发人员还需要确保同样的患者群体能够接受3期临床试验，这需要对于临床项目的提前设计。

图片来源：123RF

而对于后期的临床试验而言，其目的应是评估药物的治疗效果，因此需要提供组织学上的治疗证据（比如减少炎症和/或改善肝硬化）。此外，研究人员还需要对剂量进行进一步的确认，便于3期临床试验的开展。如果有能够准确预测组织学改善的生物标志物，也可以纳入试验的考量。这一考量的目的是为了提高肝脏活检的准确度，减少筛选的失败率，加速对合适患者的筛选。

FDA同样对3期临床试验的设计进行了说明。对于招募的患者，FDA希望其均在入组时间的附近得到了组织学上的诊断。这是因为基线的组织学数据能作为疗效评估的基础。与此同时，为了避免干扰，患有其他肝脏疾病（如酒精性脂肪肝，病毒性肝炎等）的患者应当被排除在外。

在试验的设计与评估方面，新药应当以双盲的形式进行提供，且需要设置安慰剂对照组。最终，研究的目的应为评估新药能否缓解、终止、甚至逆转疾病。考虑到NASH进展较慢，临床试验可能耗时较久，FDA建议将以下几个关键方面列为临床试验的终点：

• 从组织病理学解读上看，对于脂肪性肝炎的缓解。此外，NASH CRN肝硬化的分数不能有所恶化。
• 或肝硬化的改善不低于同期NASH CRN肝硬化的分数，且脂肪性肝炎没有恶化。
• 或脂肪性肝炎和肝硬化都得到了缓解。

此外，美国FDA也对安全性和儿童患者的治疗进行了考量，限于篇幅，我们就不在这里一一展开了。