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文 | 木子鹏
免疫疗法是当下肿瘤治疗领域最具前景的发展方向之一。随着PD-(L)1等免疫检查点抑制剂应用范围逐渐扩大，CAR-T疗法研究不断出现新的进展，CAR-T疗法作为有别于传统药物的“活药”，不仅对复发、难治性肿瘤患者表现出了突破性疗效，其生产体系和使用场景也有别于普通药物。鉴于当下生物技术的更新速度，预计CAR-T疗法还将带给市场更多惊喜。本报告拟从CAR-T疗法技术基础入手，分析CAR-T疗法的局限性及研发方向、行业发展情况、研发情况与如何选择国内标的、投融资情况及行业总结。
一、CAR-T疗法的局限性
尽管CAR-T疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上具有显著的疗效，为部分复发或难治性血液肿瘤患者带来了新的希望，但CAR-T疗法作为一个新兴领域，目前也存在一些局限性。
1.1 毒副作用
目前已知CAR-T疗法的毒副作用包括：细胞因子风暴或细胞因子释放综合症（Cytokine release syndrome, CRS）、神经毒性和脱靶效应（On-target/off-tumor recognition）等。
细胞因子风暴CRS 主要表现为高烧、肌肉酸痛、呕吐、心动过速／低血压、弥漫性血管内凝血、心肺功能障碍等临床症状。轻度CRS副作用可通过辅助疗法加以治疗，如使用类固醇药物或者细胞因子阻断性药物。重度CRS还需依靠血管活性升压药、抗癫痫药等药物来缓解症状。
神经毒性 临床上多呈现意识混乱、失语、脑水肿等症状，通常在CAR-T细胞回输后的第4-5天产生，目前该副作用的发生机制尚不十分明确。通常，出现轻微临床体征的患者可在几天后自行缓解。严重情况下，需配合地塞米松（Dexamethasone）辅助治疗，通常可在约4周内缓解。
脱靶效应 指CAR-T细胞在攻击肿瘤细胞时，误伤了同样表达靶点抗原的正常组织细胞，从而引起正常组织损伤或免疫缺陷，严重时会造成患者死亡。脱靶效应可谓是CAR-T疗法最主要的副作用来源之一。
CAR-T疗法引发的毒副作用
资料来源：Science-< CAR T cell immunotherapy for human cancer >
1.2 血液肿瘤可能复发，实体瘤治疗效果差
仅从短时间内的治疗效果看，CAR-T疗法对某些血液肿瘤的治疗效果十分显著，但若将观察期限进一步延长则发现许多患者在经过CAR-T治疗几个月或更长时间后，会出现肿瘤复发的现象，影响患者预后。
和血液肿瘤相比，CAR-T疗法在实体瘤方面遇到的问题更为棘手。一方面，实体瘤发生部位不像血液系统散布全身，CAR-T细胞需抵达实体瘤病灶，并浸润到肿瘤内部；另一方面，即使CAR-T细胞能够浸润进入到实体肿瘤内部，也会面临其内部免疫微环境的抑制，影响T细胞正常作用的发挥；此外，实体瘤内部微环境存在偏酸、缺氧及营养缺乏等情况，也不利于CAR-T细胞发挥作用。
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