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文 | 易安
1992年，本庶佑教授发现了PD-1通路；
1996年，Allison教授发现，阻断CTLA-4可使小鼠肿瘤缩小；
2006年，Allison教授正式提出了“免疫检查点”的概念；
2013年，《Science》杂志将癌症免疫疗法列为年度突破；
2018年，诺贝尔生理学或医学奖授予Allison教授与本庶佑教授；
当前，多种免疫检查点抑制剂，均已在国内外获批上市……
尽管免疫检查点抑制剂具有巨大潜力，但目前其只能用于某些类型肿瘤患者的治疗，如黑色素瘤、肺癌、膀胱癌，以及具有高突变负荷的微卫星不稳定性的癌症等，并且即使在这些类型肿瘤中，免疫检查点抑制剂也并非对所有患者均有效。
研究人员也在不断探索如何更好地使用检查点抑制剂，最大限度地发挥其功效，降低毒性反应，造福更多癌症患者。近日，《美国医学会杂志（JAMA）》对免疫治疗相关进展进行了盘点，具体整理如下。
一、生物标志物检测
当前，临床正在进行的涉及检查点抑制剂相关试验约2000项，其中，为了改善患者临床临床疗效，许多试验都通过结合针对CTLA-4和PD-1/PD-L1的检查点抑制剂进行联合治疗。尽管联合疗法的临床疗效通常比单一疗法更好，但其也增加了不良事件的发生风险。另外，无论是单药还是联合治疗，都需要可靠的生物标志物来指导患者选择合适的治疗药物。
1.1 CD8+T细胞
德克萨斯大学安德森癌症中心的Sharma博士与她的同事们正在进行一项新的临床生物标志物研究—评估肿瘤中CD8+T细胞浸润对患者临床疗效的预测价值。
该研究的前提是，CD8+T细胞浸润量高的“热”肿瘤将对nivolumab等PD-1抑制剂产生应答，而CD8+T细胞水平低的“冷”肿瘤可能需要CTLA-4抑制剂的额外推动，以帮助T细胞进入肿瘤。因此，根据肿瘤中CD8+T细胞负担的高低，受试者将分别接受nivolumab单药治疗或nivolumab与ipilimumab的联合治疗。
1.2 肿瘤突变负荷(TMB)
FDA正在评估的另一个生物标志物是TMB。肿瘤中的每一个突变都有可能产生一种新抗原，这种新抗原可能对免疫系统发出警示，使其警惕潜在的入侵者。几年前，纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Hellmann博士发现，TMB高的非小细胞肺癌患者在使用Keytruda治疗时表现良好。之后，有多个癌症相关研究结果均显示，高TMB与检查点抑制剂的临床疗效呈正相关。
2017年，Keytruda获得FDA批准，可用于治疗微卫星不稳定性高的肿瘤，且无需考虑癌症的病发部位。这是FDA第一次基于生物标记物批准一款药物而非单一的肿瘤适应症。然而，生物标志物检测也存在一定不足，例如，用于检测PD-L1高表达的4种不同免疫组化测试均已经获得FDA批准，可用于对包括NSCLC在内的部分癌症的检测，但PD-L1的表达并不能准确预测患者在所有情况下对检查点抑制产生的反应。正如Hellmann博士所说:“不同生物标志物可能会对患者的反应提供不同帮助。”因此，我们可通过探索更多不同的生物标志物，多方面预测患者临床疗效。
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