作者:叶枫红
单克隆抗体简称单抗,属于人工制备抗体,是由一个B细胞克隆,针对单一抗原表位产生的结构均一、高度特异的抗体。近几年来,单抗药物已成为肿瘤免疫治疗领域的焦点。美国免疫学家詹姆斯艾利森( James Allison)和日本生物学家本庶佑(Tasuku Honjo)凭借"发现负性免疫调节治疗肿瘤的疗法"获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。
免疫检查点(例如PD-1、CTLA-4、TIM-3等)通路的活化会抑制T细胞的激活,防止人体免疫系统的过度激活,维持正常机体的免疫耐受,避免自身免疫疾病的发生。肿瘤通过使自身和一些淋巴细胞过度激活免疫检查点通路导致肿瘤免疫逃逸的发生。在肿瘤免疫疗法当中,针对免疫检查点PD-1/PD-L1通路的阻断剂无疑是最耀眼的"明星"。目前已有四种PD-1单抗在国内陆续上市(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗),除了临床试验外,我们如何从结构上鉴别PD-1单抗的好坏呢?
单抗药物的结构设计是决定其功能效应的先决条件。面对一款PD-1单抗,其综合实力评估指标包括亲和性、特异性、免疫原性、Fc段特征。
亲和性
亲和性:单抗的亲和力到底有多强,直接影响到了药物效果、临床的最佳剂量和部分副作用程度。单抗的亲和力看的主要是两个指标,EC50和IC50。
EC50指的是半数效应浓度,指的是药物在引起50%最大效应变化时的浓度;IC50指的是半数抑制浓度,指的是某种抑制剂实现最大抑制效果50%时的浓度。这俩数值越小、抗体的亲和力越高,临床达标的最佳剂量就可能更低,副作用可能更小。
研究发现,目前帕博利珠单抗与PD-1的亲和力最高,是国内目前用药间隔最长的PD-1单抗。
特异性
特异性:纳武利尤单抗结合在PD-1胞外的N端loop区域,主要由氢键相互作用,帕博利珠单抗和特瑞普利单抗结合在PD-1的Fg loop,通过对纳武利尤单抗和帕博利珠单抗二者竞争/协同结合特性进行分析表明,PD-1结合帕博利珠单抗后不能再有效结合其他单抗,反之亦然。因此,尽管纳武利尤单抗和帕博利珠单抗结合PD-1的不同区域,其结合PD-1后对于进一步结合另一个抗体也具有一定空间位阻效应。在处方时,需慎重考虑空间位阻效应带来的临床现象。
免疫原性
免疫原性:PD-1抑制剂制备时,为了避免T细胞因ADCC(antibody-dependent cellular cytotoxicity抗体依赖的细胞毒性)或CDC(complement dependentcytotoxicity补体依赖的细胞毒性)反应被机体杀灭,选用的大都是IgG4型抗体。若加以修饰能够更加完美。是否有ADCC和CDC存在,也是衡量PD-1单抗效果的指标之一。
单抗本身也可以被免疫系统当作是一种抗原,具有免疫原性,免疫系统有可能会产生抗药物抗体(ADA),加速单抗药物的清除,这意味着第一次使用有效的药量很可能第二次就不够用了,必须不断增加使用量或频次,直到最后完全没用;二是如果免疫原性过强,很容易激起机体的过度免疫反应,带来一系列副作用。帕博利珠单抗ADA的阳性率仅为0.77%;特瑞普利单抗为15.4%。
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