加利福尼亚大学河滨分校的一个研究小组提出了一种针对癌细胞的新方法，该方法可以避开现有癌症药物所面临的挑战。

最近，美国食品和药物管理局（FDA）批准了一些针对半胱氨酸的新型抗癌药物。癌症研究人员面临的挑战是癌症靶点的结合位点很少发现半胱氨酸，限制了这种方法仅应用于少数药物靶点。加州大学河滨分校的研究团队现在通过探索针对其他潜在反应性氨基酸（如赖氨酸，酪氨酸或组氨酸）的药物的开发来应对这一挑战，这些氨基酸更多地发生在靶标的结合位点内。

研究人员还提出了另一项挑战：他们用于概念验证的目标是蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。 PPI代表了一大类可能的治疗靶点，设计有效的药物特别困难。这是因为PPI缺乏一个定义明确且深度结合的口袋，药物可以设计成紧密结合。

“迄今为止，只有一种被FDA批准用于拮抗或阻断PPI靶标的药物，”负责该研究的医学院生物医学科学教授Maurizio Pellecchia说。 “只有少数其他人进入了临床试验阶段。我们的方法通过设计可与PPIs结合界面普遍存在的赖氨酸，酪氨酸或组氨酸残基反应的药物，提供了有效和选择性PPI拮抗剂的新方法和有效途径。”研究结果发表在“药物化学杂志”上。

Pellecchia解释说，学术研究人员，生物技术行业和制药公司正在大力推行与其目标不可逆转地结合的“共价药物”的设计。那些靶向癌细胞的细胞通常靶向半胱氨酸，因为它比蛋白质靶标中的所有其他氨基酸更具反应性。他说，近年来，Osimertinib，Ibrutinib，Neratinib和Afatinib等肿瘤药物已被FDA批准，并且都针对存在于各自靶标结合位点的半胱氨酸。

“我们的工作扩大了半胱氨酸以外的可用目标空间，”他补充道。 “这种共价因子可能代表着开发针对PPI的新型候选药物的重要垫脚石，这些药物代表了一种尚未开发的大类治疗靶点，不仅在肿瘤学中，而且在其他病症中，包括神经退行性疾病和炎症性疾病。”

资讯出处：A new approach to targeting cancer cells

原始出处：Luca Gambini, Carlo Baggio, Parima Udompholkul, Jennifer Jossart, Ahmed F Salem, J. Jefferson P. Perry, Maurizio Pellecchia. Covalent Inhibitors of Protein-Protein Interactions Targeting Lysine, Tyrosine, or Histidine Residues. Journal of Medicinal Chemistry, 2019; DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00561

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