5-FU（商品名Adrucil / Carac / Efudex）是目前世界卫生组织所给出的最有效的化疗药物之一，它主要用于对抗结肠直肠癌，乳腺癌，头癌，颈癌和呼吸道消化系统等癌症。但不幸的是，多达一半的转移性结直肠癌患者会在治疗过程中对5-FU产生耐药性。这使得抑制癌细胞增殖变得希望渺茫。

https://doi.org/10.1073/pnas.1904523116

近日，在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（PNAS）杂志上所发布的一篇研究首次解释了癌症对5-FU产生耐药性的确切机制，并且发现一种鲜为人知的蛋白质竟然是攻克癌症的“阿喀琉斯之踵”，对开发克服抗药性药物具有重要意义。

拉筹伯大学研究员Hamsa Puthalakath副教授作为第一发现者感叹到：“我一直认为自然选择将一些蛋白质保留下来肯定是有原因的。“ 他将困扰科学家们数十年的”无用“蛋白质——CL2家族凋亡调节因子BOK与5-FU抗性联系起来，并发现 BOK作为一种参与多种细胞过程的抗凋亡或促凋亡调节剂，能与一种叫做UMPS的酶进行结合并促成DNA的合成，从而激发细胞增殖活动。同时，在进行5-FU化疗时，这种酶可将5-FU转化为其毒性代谢物(5-FUMP)并携带进入增殖细胞中， 从而进行杀伤，抑制癌细胞增殖。

但癌细胞也不是等闲之辈，它能够机智的将BOK隐藏，从而伪装成休眠模式，躲过一劫，等化疗结束后，那些未被化疗杀死的癌细胞发生突变对药物产生抗药性，再次增殖的癌细胞也将对化疗更加敏感，从而难以被“杀死“，于是5-FU这种有效的化疗方式竟成为无意义的存在。

这一新的发现将帮助对化疗产生抗药性的患者找到新的治疗方案。目前，研究者们正在从控制BOK这一蛋白的“开关机制“出发， 试图研发一款可以克服抗化疗药性的药物，以期帮助在癌症晚期饱受化疗无效折磨的患者，抢救一线生机。

参考资料：

[1] Unlocking chemo-resistance in cancer

[2] BCL-2 family protein BOK is a positive regulator of uridine metabolism in mammals

原标题：PNAS： BOK“无用”蛋白双向作用，或开启攻克化疗耐药的“新模式”