今天以色列生物技术公司Intec宣布其胃缓释帕金森药物AP-CD/LD（卡左双多巴/左旋多巴）在一个叫做ACCORDANCE的三期临床未能比已有卡左双多巴/左旋多巴剂型（IR-CD/LD，商品名Sinemet）显著降低帕金森患者的关周期时间，错过试验一级终点。这个试验招募462位患者，全部使用6周Sinemet并找到最佳剂量。其中320人然后随机双盲分成两组分别使用13周AP-CD/LD和IR-CD/LD，这个人数可以检测每天1小时关周期的区分、但两种剂型未能显示这个区分。今天Intec暴跌80%。

帕金森氏症是仅次于阿尔茨海姆症第二常见的退行性神经疾病，每年仅美国就有5万新增病人。PD早在4千年前就有记载，而且民间使用的草药富含后来成为PD支柱疗法的左旋多巴。PD的主要病理特征是特定区域神经元的损伤，以多巴胺神经元为主。左旋多巴是个前药、需要代谢成多巴胺才能起效。左旋多巴可以通过氨基酸载体进入中枢，但在中枢和外周都可以被代谢成多巴胺。卡左双多巴是左旋多巴类似物、可以抑制左旋多巴到多巴胺的转化。卡左双多巴不能进入中枢所以可以降低外周多巴胺的形成，从而增加治疗窗口。

但约有一半患者使用5年左旋多巴会产生运动机能障碍，包括每天会有一定时间对左旋多巴失敏、即所谓的关周期，另外一个常见的副作用是不自主运动。最近在非洲无左旋多巴可用人群的研究发现这些副作用不一定来自左旋多巴、而是疾病发展的一个必经阶段。无论何种原因一个明显的可能性是在关周期时间左旋多巴药物浓度过低，所以如果能持续给药保持足够血药浓度或许可以缩短关周期。现在市场上一个持续注射的剂型比口服效果确实更好，去年批准的吸入式左旋多巴（CVT-301，商品名INBRIJA）作为应急药物缓解关周期也在一定程度上证实了这个假说。AP-CD/LD在二期临床显著降低左旋多巴血药浓度的波动、并把关周期从每天5小时降低到3小时，所以今天这个失败有些令人意外、也是股票暴跌80%的原因。

AP-CD/LD用的剂型叫做手风琴药片，是一种折叠成手风琴状的可生物降解高分子。因其特殊物理、机械性质，这个高分子物质可以在胃存在10个小时左右、可以增加左旋多巴这种在胃吸收药物的生物利用度。如果再做成缓释就更改善了药物的PK性质，这也在临床试验中得到验证。二期临床疗效在三期临床变小或彻底消失并不罕见、这也是需要三期临床的原因，但AP-CD/LD不仅有二期临床疗效、还有项目依赖的PK数据支持。一个原因可能是两个试验设计略有不同，也可能三期的人群更加复杂、噪音更大。

这个疾病因为机理复杂、多年没有新药问世，所以改善老药PK性质还是一个值得做的工作。但改剂型也不能完全摆脱中枢疾病机理复杂性的限制，关周期可能不仅与药物浓度有关，神经元结构的变化、多巴胺代谢动力学、多巴胺储存释放等更复杂因素也可能有参与。左旋多巴不能改变PD疾病进程、只是改善症状，但停止疾病恶化更为复杂、目前为止所有改变疾病进程的PD药物都以失败告终。Denali的LRRK2抑制剂DNL201去年进入一期临床，为PD患者提供一线希望。最近一个趋势是投资者对疾病机理的要求有所提高，即使市场较小、如NTRK只要机制可靠还是收益不错。与资本大量进入机理清楚罕见病并行的是资本退出中枢药物这个黑洞领域，今天Acadia帕金森症躁狂药物NUPLAZID在一个精神分裂三期临床失败，对投资者重返中枢药物也不会有什么正面帮助。机理不清确实可以发现新药、但总的来说成功率可能已经低于临界值。