今日，总部位于波士顿的Rhythm Pharmaceuticals公司宣布，其在研疗法setmelanotide，分别在治疗阿片促黑皮质素原（POMC）和瘦素受体（leptin receptor，LEPR）缺陷型肥胖症的2项关键性3期试验中，取得了积极的顶线数据。Rhythm计划在今年年底或明年初为setmelanotide提交新药申请（NDA）。

据统计，全球约有36.9%的成人男性和38%的成人女性超重或肥胖（BMI>25）。肥胖会导致2型糖尿病、心血管疾病、骨关节炎等疾病。全球肥胖人群的上升对社会医疗保健造成了重大负担。2015年，英国帝国理工学院（Imperial College London）的研究人员在巴基斯坦近亲族群中发现，与瘦素（LEP）和黑皮质素（melanocortin）信号途径相关基因（LEP、LEPR和MC4R基因）上的突变可解释约30％的严重肥胖病例，这一信号通路在控制能量稳态、食欲和体重方面发挥着关键作用。

Setmelanotide是一款“first-in-class”黑皮质素-4受体（melanocortin-4 receptor，MC4R）激动剂。流行病学研究发现，MC4R基因变异在BMI大于30的人群中的发生率为1.0-2.5%，是造成肥胖症的最常见遗传缺陷。而POMC基因缺陷的患者往往MCR4通路功能异常，会导致患者暴饮暴食。Setmelanotide曾被FDA授予突破性疗法认定。

▲Setmelanotide治疗POMC（上图）和LEPR（下图）缺陷型肥胖症的3期试验结果（图片来源：Rhythm官网）

Setmelanotide在2项3期实验中，皆达到了试验的主要终点（体重降低超过10%）和全部次要终点。患者不仅体重显著降低，暴食现象也得到了显著改善。在POMC缺陷型肥胖症的患者中，中位体重降低为31.9公斤，与基线相比，中位体重和饥饿率的下降分别为25.4%和27.8%。此外，50%的患者饥饿指数的自我评分下降了至少25%。在LEPR缺陷型肥胖症的患者中，中位体重降低为16.7公斤，与基线相比，中位体重和饥饿率的下降分别为12.5%和41.9%。此外，72.7%的患者饥饿指数的自我评分降了至少25%。

“Setmelanotide展示了其治疗肥胖症和控制饥饿感的积极临床效果，大多数患者选择继续进行扩展试验，接受setmelanotide的治疗，”Rhythm首席医学官Murray Stewart博士说：“而且如果患者停止用药，体重和饥饿感都显著上升。我们相信，这些数据体现了恢复MC4R信号通路在调节体重和食欲方面的潜力。”

参考资料：

[1] Rhythm Pharmaceuticals Announces Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 Clinical Trials Evaluating Setmelanotide in POMC and LEPR Deficiency Obesities. Retrieved Aug 7, 2019, from http://ir.rhythmtx.com/news-releases/news-release-details/rhythm-pharmaceuticals-announces-positive-topline-results

[2] Philippe Froguel, et al., (2015). Genetic variants in LEP, LEPR, and MC4R explain 30% of severe obesity in children from a consanguineous population. Obesity, https://doi.org/10.1002/oby.21142