今年10月23日，渤健（Biogen）和卫材（Eisai）公司联合宣布，计划在明年向FDA递交β淀粉样蛋白（β-amyloid）抗体aducanumab的生物制品申请（BLA），治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者。而在今年3月，渤健和卫材曾经宣布，由于独立数据监督委员会认为aducanumab达到预期疗效的可能性很小，终止aducanumab的3期临床试验。这一“惊天逆转”的消息一出，可谓“一石激起千层浪”，引起了业界和大众的广泛热议。自2003年以来，美国FDA尚未批准任何AD新药，aducanumab的“起死回生”无疑为成千上万的AD患者带来了一线曙光。

渤健在10月23日召开的电话会议上公布了对aducanumab在两项3期临床试验（EMERGE和ENGAGE）中试验数据的分析结果，然而这些数据让业内专家非常困惑。因为aducanumab在两项设计相同的3期临床试验中获得了截然相反的试验结果。是什么原因导致了aducanumab在两项试验中的表现大相径庭？渤健在10月23日公布的数据并没有给出令人信服的解释。

今日，渤健在第12届阿尔茨海默病临床试验（12th Clinical Trials on Alzheimer’s Disease, CTAD）会议上公布了大家期盼已久，万众瞩目的aducanumab在EMERGE和ENGAGE临床试验中获得的详细试验结果。在今天的这篇文章里，药明康德内容团队将结合媒体报道和渤健的报告PPT文件，与读者分享对aducanumab详细数据的深度解读。

EMERGE和ENGAGE临床试验结果不同是由于什么原因？

渤健在10月23日公布的数据中，最令人惊讶的恐怕就是EMERGE和ENGAGE两项理论上设计完全相同的临床试验，却得出了完全不同的结果。在EMERGE临床试验中，接受高剂量aducanumab治疗的患者组，衡量认知能力的CDR-SB评分降低22%（评分降低意味着疾病症状恶化速度减缓），而在ENGAGE临床试验中，同样接受高剂量aducanumab治疗的患者组CDR-SB评分反而升高了2%。那么这两组患者接受的治疗有什么不同么？

▲EMERGE和ENGAGE临床试验主要和次要终点数据，红框为高剂量组CDR-SB评分变化（图片来源：参考资料[1]）

这要从这两项试验的临床设计谈起。参加临床试验的AD患者可以被分为两类，一类患者携带称为ApoE ε4的等位基因（ApoE ε4+），而另一类患者不携带ApoE ε4等位基因（ApoE ε4-）。编码ApoE蛋白的等位基因在人群中有三大类型，分别为ApoE ε4，ApoE ε3，和ApoE ε2。携带ApoE ε4的群体患上AD的风险比其他群体来讲显著升高。

同时，渤健的前期试验结果表明，ApoE ε4+患者在接受aducanumab治疗时更容易出现一种名为ARIA的副作用。ARIA的全名是淀粉样蛋白相关成像异常（amyloid associated imaging abnormality），这可能是大脑水肿或微出血的迹象。由于这一副作用，ApoE ε4+患者在最初的试验设计中，接受的aducanumab最高剂量为6 mg/kg。而不携带ApoE ε4的患者可以接受的最高剂量为10 mg/kg。就是说，在同一个高剂量组里，根据患者是否携带ApoE ε4，他们接受的aducanumab剂量是不同的。