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今天吉利德公布了一个叫做ATLAS的NASH二期临床结果。这个试验招募392位严重纤维化(F3-F4)的NASH患者，比较ACC2抑制剂firsocostat、FXR受体激动剂cilofexor、二者双药组合、以及二者分别与ASK1抑制剂selonsertib组合与安慰剂对改善纤维化的影响。结果用药48周所有用药组都没有显著增加无NASH恶化、至少改善一级纤维化患者的比例，错过该试验一级终点。但诸多二级终点有部分改善，详细数据将在以后学术会议上公布。

药源解析

除了Intercept的FXR受体激动剂奥贝胆酸（OCA，商品名Ocaliva）今年二月在一个三期临床用药18个月把至少改善一级纤维化患者比例翻倍（高剂量组23%、对照组12%）外NASH领域改善纤维化进展有限，即使奥贝胆酸低剂量组也未能与安慰剂达到统计显著区分。但几个药物、尤其是甲状腺受体激动剂对改善脂肪肝效果不错。Cilofexor是吉利德以4.7亿美元从德国生物制药公司Phenex收购，因为有奥贝胆酸探路算是个me-too药物，因为机理得到验证所以应该是组合的核心。Firsocostat是12亿从Nimbus买来的，ACC2是个老牌减肥靶点。ASK1则是个应激调控蛋白。Selonsertib今年作为单方已经失败两个三期临床，加上其它机理药物后显然也未能有太大改善。所以这些组合涵盖了NASH的不同方面，可以算是围攻NASH。

NASH是现在最大的技术可及大众病，虽然有多个机理可能从肝脂肪、纤维化、炎症等几个方面改善预后、但也说明该疾病的异质性和复杂性。理论上上讲这样复杂疾病难以用单靶点药物控制，所以组合疗法应该更有效。组合疗法虽然疗效可能增加、但出现副作用可能性也增加，对于机理复杂的疾病副作用叠加可能性更大。多数小分子药物毒性来自肝脏，而NASH是个肝病。除了单方副作用，药物相互作用可能性也增加、也限制耐受剂量。最重要的是虽然最后成功的治疗方法最可能是药物组合，但不等于用排列组合围攻是寻找这些胜利组合的最佳策略。虽然Cilofexor可以算是一个确证靶点药物、可以作为组合的支柱，但这个靶点毕竟效果一般、副作用严重。虽然可以做一个着力点但也要求其它组分承担更多责任。通常更有效的策略是先用每个单方找一个较小适用人群，然后再通过系统优化组合扩大适用人群。但这要求我们对病理有足够理解和可靠的病人分型生物标记，而目前NASH还是一个笼统的大杂烩。

吉利德在丙肝药物上挣得盆满钵满、能在NASH这个丙肝后最大肝病打开一片天地是理想的结局。无奈NASH确实是个高度复杂疾病，除了今天这几个靶点、LOXL2、胱天蛋白酶、Galectin也已经在POC试验失败。接二连三的失败可能会让吉利德和其投资者失去耐心和信心，专家预测他们可能逐渐淡出这个领域。退出常见大众病而进入机理相对清楚、支付阻力较小的罕见病是现在一个潮流，赛诺菲刚刚宣布退出糖尿病、心血管，安进也早些时候退出CNS。吉利德在自身免疫、血液肿瘤、CAR-T等也有较大布局， 加上最近其它一些烦心事，虽然最近几年在NASH投入非常巨大、买了几乎所有可能的新机理药物，但吉利德快刀斩乱麻放弃NASH也是可能的。

原标题：原创 | 吉利德多种NASH组合疗法二期临床失败