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今天FDA批准了卫材的orexin受体拮抗剂DAYVIGO? (通用名lemborexant)用于成人失眠治疗。这个决定是根据两个安慰剂对照的三期临床试验结果，在一个6个月长三期临床中5毫克、10毫克两个剂量DAYVIGO比安慰剂显著缩短病人自己感觉入睡时间。另一个较短试验（一个月）比较DAYVIGO在老年患者（女>55岁、男>65岁）与安慰剂或标准疗法对仪器检测睡眠时间的影响，结果两个剂量的DAYVIGO击败安慰剂、但未能击败对照药物。长期安全性试验显示这个药物没有停药反弹、常见副作用是困倦。DAYVIGO为管控药品，本来是卫材与普渡药厂共同开发。去年卫材把全部产权买回，没有了这个因销售管制药品被罚破产的合作者可能对产品推广是个好事。DAYVIGO将在90天内上市。

药源解析

失眠是个常见疾病，据估计有10-30%成人受失眠困扰。人为什么需要睡觉现在也没有个准确说法，但是受地球自转影响绝大多数生物、包括细菌都有一个生物钟，以适应一天之内的环境变化，2017年的诺贝尔奖金授予了生物钟的研究。睡眠表面上看不利于生存，因为从觅食、御敌等角度看睡觉是个浪费时间的事情。但今天的世界是过去物种争夺资源的净结果，几乎所有动物都睡觉、有的动物还冬眠几个月必有利于生存的原因。如同F1方程式赛车也要停车换轮胎一样，某些重要生物过程需要在睡眠状态才能重启。

可以想象在物竞天择的原始时代清醒可能更重要，所以机体有保持清醒的分子机制并不意外。但这个Orexin受体是1998才发现的，从名字可以看出最早以为这是一个与进食有关的受体。事实上这个受体也确实与能量代谢有关，很多企业还曾经把这个受体作为减肥靶点。但后来发现这个受体在睡眠中的作用超过能量代谢，动物注射内源性激动剂会亢奋、而嗜睡症的患者表达这个受体的神经元远低于正常人。最早上市的Orexin受体拮抗剂是默沙东从先灵葆雅收购的Belsomra （通用名Suvorexant），也被列为四类管制药物。这类药物主要副作用是次日疲倦，所以用药7小时内应避免开车和其它复杂活动。

失眠虽然是个影响广泛的疾病但新药开发活动并不活跃。Orexin受体刚发现时还有不少大企业如葛兰素、强生参与，但后来都逐渐淡出。一是失眠已有很多药物。现在最主流的是GABA受体激动剂或阳性别构调控剂，如苯并二氮卓和非常流行的Z-药物。但这些药物有不少副作用如梦游、依赖、停药反弹、次日疲倦等，影响市场吸收。有些副作用难以通过设计改进，如梦游动物模型估计不会很可靠。但次日疲倦与药物半衰期直接相关，是可以优化的指标。苯并二氮卓类药物通常半衰期很长，后来罗氏找到一个半衰期较短的药物Halcion、一度成为最畅销失眠药物，可以作为成功案例借鉴。二是临床开发也比较困难。睡眠是个安慰剂效应较大疾病，击败安慰剂较难、击败标准疗法就更难。另外患者感觉睡着不一定真睡着、反之亦然，所以有些试验需要在睡眠中心用机器测量睡眠时间。

除了学习工作压力大可以引起失眠，很多常见大众病也伴有并发症失眠，如抑郁、AD、PD这些常见疾病都有高比例患者受失眠困扰。同时缓解这些慢性病症状和失眠的广谱药物在这些人群会收益更大。另外AD、PD这些老年性疾病患者对梦游、次日疲倦耐受性更差，因为摔跤对老年人是个很大致死、致残风险。失眠仍是一个很大未满足医疗需求，只是安全、有效安眠药开发并不容易。