原创： 强森

近年来，基因毒问题是药物开发、乃至上市后药品质量评价的重要内容之一，甚至成为了行业内的“闪点”、“燃点”！然而，大部分同行在聊及基因毒问题时，大都仅停留在警示结构、1.5ug的概念，很少从药理毒理的角度来思考基因毒的真正内涵。故，整理此文，望共同进步。

01、什么是遗传毒？

遗传毒性可分为DNA损伤、基因突变、染色体结构改变和染色体数目改变四类。广义的遗传毒性，是指由遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改变而使遗传信息发生变化的有害效应；因此，通过DNA损伤产生突变以及基因组复制过程误差率增高皆为遗传毒性的表现。而狭义的遗传毒性是指遗传毒物对DNA(或染色体)的损伤作用。

02、遗传毒理学历史

1927年，遗传毒理学起源于H.J.Muller的开创性工作，他的研究发现放射不仅能够增高突变的频率，而且诱发的突变型或表型与没有放射时所观察的完全一致。所以，诱发的突变反应必须根据基础突变来评价。

1938年，Sax在Muller研究的基础上，又研究发现X射线能够诱发紫露草花粉颗粒中染色体结构畸变。在完全缺乏有关DNA结构和染色体组成的情况下，Sax和他的同事发现染色体内或染色体间的交换需要在核内至少有两处大的损伤。另外发现，接触X射线总剂量不变，但延长接触时间，或在几小时内分为两部分接触，产生染色体畸变的量降低。

1946年，Auerbach和他的同事们报道了氮芥能诱发果蝇突变，这些突变与X线诱发的突变表型是相同的，由此人们开始考虑化学物质对遗传的作用。

到了20世纪70年代，有两个事件使得能用诱变性资料来评价危险度。Miller和他的同事们研究发现化学致癌物能在体外和体内与DNA、RNA及蛋白质作用形成稳定的共价衍生物。

同一时期，第二次发展改变了遗传毒理学领域，那就是Ames（1975）和他的同事们所建立的用伤寒沙门菌进行一种简单、廉价的突变试验；该实验可检测化学物所致的组氨酸基因座的回复突变，并能结合使用一种外援性S9代谢系统。

Ames试验于今天已被广泛使用，而进一步同为20世纪70年代的体内微核试验，经过几十年的发展和应用，目前已出现使用图像分析、流式细胞仪和激光扫描细胞仪等多种自动化系统检测微核的方法。

再之后，1994年Gatehouse等在Mutation Research上发表了国际遗传毒性试验标准化研讨会上制定的开展Ames试验的一系列建议；且OECD于1997年制定了Ames试验的指导原则，又进一步促进了该方法的标准化和应用。

而今，ICH、OECD等机构已制定并颁布多个指导原则，用于遗传毒理学的研究，并在不断的持续更新...